崔勇霞 罗执芬 白 冰

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，虽然近年来治疗水平明显提升，但整体预后仍不容乐观，原因与肿瘤远处转移紧密相关。胸腰椎、髋关节及肋骨等骨组织为乳腺癌常见转移部位，且骨转移后5年生存率仅20%～30%，准确判断乳腺癌患者有无骨转移对选择治疗方案和评估预后均具有重要参考价值。骨组织Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(cross-linked N-terminal telopeptides of type I collagen，NTx)由成熟骨基质破坏形成，是溶骨性代谢常用指标。骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein，BSP)是骨细胞外基质重要组成部分，主要由滋养层细胞分泌并参与调解血管生成和骨形成。在肺癌、前列腺癌和甲状腺癌等患者血清中NTx和BSP表达水平均明显升高，与恶性肿瘤骨转移均存在密切联系。本研究旨在分析NTx和BSP与乳腺癌患者骨转移和预后的关系及临床意义，现将结果详述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月至2015年10月河南省人民医院肿瘤中心71例女性乳腺癌骨转移患者为转移组进行前瞻性研究，年龄26～78岁，平均(56.23±12.74)岁；单发骨转移19例(26.76%)，多发骨转移52例(73.24%)；转移部位包括脊柱51例(71.83%)、骨盆30例(42.25%)、肋骨26例(36.62%)；病灶数量1～10个，中位病灶数量为3(1，5)个。纳入标准：①均经穿刺或手术病理检查明确诊断；②年龄18～80岁；③经X线、CT、MRI和PET/CT等影像学检查发现骨转移病灶；④患者和家属均知晓本研究内容并签署知情同意书。排除标准：①合并骨折、创伤或骨代谢性疾病者；②此前4周内曾应用钙制剂等影响骨代谢的药物；③合并严重系统性疾病或肝肾功能不全；④此前4周内曾接受放化疗者；⑤合并其他类型恶性肿瘤；⑥合并脏器转移者；⑦妊娠期或哺乳期患者。

选取该院同期女性乳腺癌患者79例为对照组，年龄29～74岁，平均(54.91±12.06)岁。纳入标准：①均经穿刺或手术病理检查明确诊断；②年龄18～80岁；③X线、CT、MRI和PET/CT等影像学检查显示无骨转移病灶；④患者和家属均知晓本研究内容并签署知情同意书。排除标准：①合并骨折、创伤或骨代谢性疾病者；②此前4周内曾应用钙制剂等影响骨代谢的药物；③合并严重系统性疾病或肝肾功能不全；④此前4周内曾接受放化疗者；⑤合并全身其他类型恶性肿瘤；⑥合并脏器转移者；⑦疑似存在微小转移灶无法确认者；⑧妊娠期或哺乳期患者。

1.2 研究方法 两组患者入院第1天采集外周静脉血5 mL，于4℃条件下以3 000 r/min离心15 min后取上清-80℃保存备用。采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法(试剂盒购自上海朗顿生物科技有限公司)检测血清NTx和BSP水平，所有操作步骤均严格按照说明书要求完成。根据患者病情给予手术、放化疗或内分泌治疗并随访预后，每3个月1次，随访时间5年。比较两组不同预后乳腺癌患者血清NTx和BSP水平，分析NTx和BSP对乳腺癌骨转移诊断和预后预测价值。

2 结果

2.1 两组乳腺癌患者基本资料和治疗情况比较 观察组患者病程短于对照组(

P

<0.05)，手术治疗者占比高于对照组(

P

<0.05)。两组患者年龄、淋巴结转移情况、雌激素受体情况及治疗方案比较差异无统计学意义(

P

>0.05)。见表1。

表1 两组乳腺癌患者基本资料和治疗情况比较

2.2 转移组和对照组血清NTx和BSP水平比较转移组血清NTx和BSP水平高于对照组，差异有统计学意义(

P

<0.05)。见表2。

表2 两组乳腺癌患者血清NTx和BSP水平比较

2.3 血清NTx和BSP水平对乳腺癌骨转移的诊断价值 NTx、BSP及二者联合检测诊断乳腺癌骨转移的AUC分别为0.789、0.710和0.838，敏感度分别为69.01%、49.30%和71.83%，特异度分别为77.22%、83.54%和83.54%。见图1、表3。

图1 血清NTx和BSP水平诊断乳腺癌骨转移的ROC曲线

表3 血清NTx和BSP水平对乳腺癌骨转移的诊断价值

2.4 两组乳腺癌患者预后情况比较 转移组和对照组5年死亡率分别为73.24%(52/71)和59.48%(47/79)，两组生存率比较差异无统计学意义(

χ

=3.149，

P

=0.076)；两组中位生存时间分别为45(95%CI：37.9～52.1)个月和57(95%CI：53.7～60.3)个月，两组生存时间比较差异有统计学意义(

χ

=8.279，

P

=0.004)。见图2。

图2 转移组和对照组乳腺癌患者生存曲线

2.5 死亡组和存活组血清NTx和BSP水平比较死亡组血清NTx和BSP水平高于存活组，差异有统计学意义(

P

<0.05)。见表4。

表4 死亡组和存活组血清NTx和BSP水平比较

2.6 血清NTx和BSP水平对乳腺癌预后的预测价值 NTx、BSP及二者联合检测预测乳腺癌患者预后的AUC分别为0.606、0.754和0.764，敏感度分别为61.62%、77.78%和78.793%，特异度分别为60.78%、62.75%和64.71%。见图3、表5。

图3 血清NTx和BSP水平预测乳腺癌患者预后的ROC曲线

表5 血清NTx和BSP水平对乳腺癌预后的预测价值

3 讨论

骨骼系统是恶性肿瘤常见转移部位，癌细胞侵犯骨组织可引起多种细胞因子释放，诱导破骨细胞形成并促进骨组织吸收，骨基质破坏为肿瘤生长创造有利条件。乳腺癌较其他恶性肿瘤更易发生骨转移且其中80%～85%为溶骨性转移。

恶性肿瘤骨转移可导致骨吸收和骨形成间动态平衡破坏，因此检测骨代谢指标有利于骨转移诊断，同时还可为评估骨质破坏严重程度、预后提供参考依据。NTx和BSP为骨代谢常用标志物，前者主要反映骨吸收情况，后者则与血管生成和骨形成紧密相关。本研究结果显示，乳腺癌骨转移患者血清NTx和BSP水平均明显升高，与吴春娇等和樊勇等报道结果大致相近，提示NTx和BSP对判断乳腺癌骨转移及其严重程度均具有重要参考价值。目前，恶性肿瘤骨转移诊断和监测主要参考影像学检查结果，但均存在一定不足，NTx和BSP作为骨代谢标志物，其改变较影像学检查更早，且采样简便，价格低廉，可动态评估乳腺癌患者骨代谢情况，为骨转移诊断和严重程度评估提供准确参考依据。本研究ROC曲线分析显示，血清NTx和BSP诊断乳腺癌骨转移的AUC分别为0.789和0.710，敏感度分别为69.01%和49.30%，特异度分别为77.22%和83.54%。NTx是骨吸收产物，在乳腺癌骨转移发生并导致骨代谢异常时表达水平即可明显增加，而BSP虽然是促进骨形成的重要因子，但骨代谢受多种因素综合作用，因此表达水平升高的乳腺癌患者也可能未发生骨转移，此外有文献报道乳腺癌本身就可引起血清BSP水平升高。本研究结果显示，NTx敏感度较高，BSP特异度较高，因此将二者联合检测有利于提升诊断准确性，二者联合AUC为0.838，敏感度为71.83%，特异度为83.54%。

骨转移是乳腺癌患者预后不良的重要危险因素，因此检测血清NTx和BSP对判断乳腺癌患者预后也可能具有参考价值。本研究中，转移组和对照组随访5年显示死亡率分别为73.24%和59.48%，两组中位生存时间分别为45(37.9～52.1)个月和57(53.7～60.3)个月，可见骨转移可导致乳腺癌患者生存时间明显缩短，与王倩等报道结果一致。此外本研究中，死亡组血清NTx和BSP水平明显高于存活组，提示乳腺癌骨转移可导致患者生存时间明显缩短。汪洁等报道显示，除骨转移外，原发肿瘤、淋巴结转移及治疗方案等也是影响乳腺癌患者预后的危险因素。本研究ROC曲线分析显示，NTx、BSP以及二者联合检测预测乳腺癌患者预后的AUC为0.606、0.754和0.764，敏感度为61.62%、77.78%和78.79%，特异度为60.78%、62.75%和64.71%，可见其临床价值较低，原因不仅与影响乳腺癌患者预后的因素较多有关，本研究中对照组患者未发生骨转移也是导致血清NTx和BSP水平预测价值下降的重要原因，此外后续治疗也可能对患者预后造成干扰，因此血清NTx和BSP水平对乳腺癌患者预后的预测价值还需要进一步深入分析和探讨。此外，除常规雌激素受体、癌基因和细胞周期蛋白等标志物外，NNAT、Rac1和PinXl等蛋白也被证实与乳腺癌预后紧密相关，因此综合多种因素进行预测可能有利于提升预测准确性。

综上所述，血清NTx和BSP水平与乳腺癌患者骨转移和预后存在密切联系，对骨转移诊断具有良好参考价值，但对患者预后预测的准确性较低。