王秋婷 方毅华

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)属急危重症心血管疾病，由冠状动脉急性、持续性缺血缺氧导致心肌坏死，该病病情发展快，致残率、病死率极高。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是AMI的最有效治疗手段，恢复心肌血流，缩小心肌缺血范围，尽可能挽救更多心肌。但PCI术中可能再发血栓脱落或形成支架内血栓，造成远端微血管栓塞，影响冠脉血流、组织水平灌注恢复，故术中加强抗凝血、抗血小板治疗尤为重要。替格瑞洛为选择性二磷酸腺苷(adenosine diphoephate，ADP)受体拮抗剂，常与阿司匹林联用以降低PCI术后患者血栓性心血管事件发生风险。替罗非班对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体具高度选择性和特异性，可与纤维蛋白原竞争性与血小板结合，通过阻断血小板最后聚集通道而发挥抗血小板凝聚作用。研究发现，替罗非班与替格瑞洛联合用于PCI术中可有效改善患者心肌微循环，疗效较单药使用更好。但PCI术中替罗非班用量对出血等不良反应发生率影响较大，故探究适宜的替罗非班用量具有积极的临床意义。基于此，本研究旨在探究不同剂量替罗非班联合替格瑞洛对急诊PCI患者冠脉血流、心肌损伤标志物及炎症因子水平影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年10月至2019年12月湖北省赤壁市人民医院胸痛中心收治行PCI术治疗的188例AMI患者为研究对象，采用随机数字表法，将其分为对照组(

n

=62)、半量组(

n

=63)与全量组(

n

=63)。对照组患者术后行替格瑞洛单药治疗，半量组患者术后行替格瑞洛+半量替罗非班联合治疗，全量组患者术后行替格瑞洛+全量替罗非班联合治疗，3组患者术后均常规服用双抗血小板治疗。3组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(

P

>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①经心电图和影像学检查、磷酸激酶同工酶及血钙蛋白等检测证实符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》诊断标准者；②发病12 h内入院，并拟行PCI手术治疗者；③首次发生心肌梗死者。排除标准：①伴严重肝肾功能障碍或心脑血管危重症者；②严重心衰或未控制高血压者；③哺乳期或妊娠妇女；④对本研究药物过敏或存在药物配伍禁忌者；⑤半年内有脑血管、外伤等大手术史者；⑥有PCI手术史或为再发心肌梗死者；⑦3个月内服用过GPⅡb/Ⅲa类受体拮抗剂药物治疗或服用阿司匹林等抗血栓药物者；⑧心源性休克者。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，入选患者均知情并同意参与研究，签署同意书。

1.3 治疗方法 3组患者确诊后均进行血压、血脂、血糖控制，予以阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，批准文号：H20051408)每次10 mg，1次/天；单硝酸异山梨酯片(鲁南贝特制药有限公司，批准文号：H10940039)每次20 mg，2次/天；术前口服阿司匹林片(江西制药有限责任公司，批准文号：H36020722)300 mg、替格瑞洛(AstraZeneca AB，批准文号：J20130020)180 mg。对照组术后予以阿司匹林每次100 mg，1次/天，替格瑞洛每次90 mg、2次/天。PCI术中，半量组和全量组患者在导丝通过病变靶位后，将替罗非班(Iroko Cardio Australia Pty Ltd.，批准文号：H20090786)注射入冠状动脉内，10 μg/kg于3 min内完成注射。术后，半量组按0.075 μg/(kg·min)通过微量泵持续注入替罗非班，持续24 h；全量组按0.15 μg/(kg·min)通过微量泵持续注入替罗非班，持续24 h。3组患者术后均予以双抗血小板口服治疗，阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛90 mg/d，两组患者均随访至术后6个月。

1.4 观察指标

1.4.1 冠脉血流 比较3组患者术后即刻TIMI血流帧数(corrected TIMI frame count，cTFC)及冠脉血流再通情况。cTFC计算：以对比剂完全充盈冠状动脉起始处并触及冠状动脉管壁两侧的额帧数作为起点，以对比剂到达远端分支血管并让特定解剖标志显影时的帧数作为终点，左前降支 cTFC=计算帧数/1.7，检测由2名手术医师分别完成，取平均值。以冠状动脉造影法观察两组治疗后冠脉慢血流或无复流情况，按TIMI血流分级为4级，以血管闭塞完全、远端无血流为0级；以血管闭塞不完全、远端血管床不充盈为1级；以血管闭塞不完全、远端血管床充盈、血流经狭窄处流速减慢为2级；以血管闭塞不完全、远端血管床可完全充盈、血流流速正常为3级。以0～1级为冠状动脉未再通，2～3级为冠状动脉再通。

1.4.2 心肌损伤标志物峰值时间 比较3组患者血清肌红蛋白(myoglobin,MB)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiac troponin I,cTn I)、α-羟丁酸脱氢酶(a-hydroxybutyrate dehydrogenase,α-HBDH)峰值时间，采集3组患者术后即刻、10、14、24及36小时外周静脉血3 mL，MB、cTn I使用全自动免疫荧光酶标仪(Azure Biosystems)进行检测，α-HBDH 采用全自动生化分析仪(Mindray)进行检测，试剂盒购于上海酶联科技生物有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4.3 炎症因子 比较3组患者术前、术后第15天血清C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、髓过氧化物酶(myeloperoxidas,MPO)水平，采集静脉血5 mL，采用ELISA检测，试剂盒均购于上海酶联科技生物有限公司。

1.4.4 心血管事件 记录3组患者随访期间(6个月)心血管事件发生情况，并计算发生率。

1.4.5 不良反应 密切观察并记录3组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 术后冠脉血流cTFC及再通率比较 3组患者的cTFC及冠脉血流再通率进行比较，差异均有统计学意义(

P

<0.05)。全量组与半量组cTFC及冠脉血流再通率均高于对照组，差异有统计学意义(

P

<0.05)；半量组与全量组相比，cTFC及冠脉血流再通率比较差异均无统计学意义(

P

>0.05)。见表2。

表2 3组患者术后冠脉血流cTFC及再通率比较

2.2 心肌损伤标志物峰值时间比较 术后，3组患者血清MB、cTn I、α-HBDH峰值时间进行比较，差异有统计学意义(

P

<0.05)。半量组与全量组血清MB、cTn I、α-HBDH峰值时间相比对照组均提前(

P

<0.05)；半量组与全量组相比，血清MB、cTn I、α-HBDH峰值时间差异无统计学意义(

P

>0.05)。见表3。

表3 3组患者心肌损伤标志物峰值时间比较

2.3 炎症因子水平比较 术前，3组患者血清炎症因子CRP、TNF-α、MPO水平进行比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。术后第15 天，3患者组血清CRP、TNF-α、MOP水平均较术前降低，差异均有统计学意义(

P

<0.05)；3组患者血清CRP、TNF-α、MPO水平差值进行比较，差异均有统计学意义(

P

<0.05)，进一步两两比较，半量组和全量组患者手术前后血清CRP、TNF-α、MPO水平差值高于对照组，差异均有统计学意义(

P

<0.05)，半量组与全量组比较，差异无统计学意义(

P

>0.05)。见表4。

表4 3组患者炎症因子水平比较

2.4 心血管事件发生情况比较 3组患者心血管事件总发生率进行比较，差异有统计学意义(

P

<0.05)。进一步两两比较，对照组与半量组相比，半量组随访期内心血管事件总发生率更低(

χ

=14.295，

P

<0.0167)；对照组与全量组相比，全量组随访期内心血管事件总发生率更低(

χ

=20.042，

P

<0.0167)；半量组与全量组相比，两组心血管事件总发生率比较，差异无统计学意义(

χ

=0.681，

P

>0.0167)。见表5。

表5 3组患者心血管事件发生情况比较[例(%)]

2.5 不良反应发生情况比较 3组患者不良反应总发生率进行比较，差异有统计学意义(

P

<0.05)。进一步两两比较，卡方分割，对照组与半量组相比，半量组不良反应总发生率更低(

χ

=33.001，

P

<0.0167)；对照组与全量组相比，全量组不良反应总发生率更低(

χ

=15.181，

P

<0.0167)；半量组与全量组相比，半量组不良反应总发生率更低(

χ

=4.629，

P

<0.0167)。见表6。

表6 3组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

PCI为临床治疗AMI患者的首选方案，但需配合抗血小板药物使用，以防止血栓脱落或形成支架内血栓，影响疗效。阿司匹林、替格瑞洛均为临床常用抗血小板药物，二者可经阻滞TXA通路、P2Y12 ADP受体通路来避免血小板聚集，但对血小板聚集的最后通路无明显作用。研究表明血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体在血小板聚集过程中作用关键，使用II b/IIIa受体拮抗剂可阻断其最后通路。替罗非班即为受体拮抗剂，具有较强的抗血小板作用，并可直接于冠状动脉给药，具高度特异性，可快速、直接、可逆地作用于血小板，抑制血栓形成。本研究结果发现，替罗非班联合替格瑞洛对PCI患者cTFC及冠脉血流再通率的提高效果较单用替格瑞洛更显著，可预防和减少血栓形成，改善PCI术后患者冠脉血流状况，但替罗非班不同剂量的影响不甚显著。

MB、cTn I和α-HBDH均为心肌损伤标志物，其血清含量与心肌受损程度成正比。当PCI术后血管再通，MB、cTn I、α-HBDH等随血流恢复进入血液，产生峰值迁移，故MB、cTnI、α-HBDH血清峰值时间具监测意义。本研究结果发现，2种剂量替罗非班均可提前血清MB、cTn I、α-HBDH峰值时间，尽早实现冠脉血流再灌注，有效救治梗死心肌组织，减轻心肌损伤程度，这与替罗非班强效的抗血小板作用、内皮保护作用有关。替罗非班不仅可通过与GPⅡb/Ⅲa受体相拮抗来阻断血小板聚集的最后通路，还可抑制血小板释放血清素、血栓素A等来抑制血管收缩，维持远端冠状动脉血管的舒张反应，还可通过增加内源性NO来调节血管内皮功能，因而对冠脉血流的改善效果更佳，从而提前血清心肌损伤标志物峰值时间。

AMI的发生和PCI术均会加重患者机体炎症反应，表现为血清炎性因子水平升高，而持续性炎症反应反过来会加重血液高凝、血管内皮损伤等，增加病情恶化、复发风险。CRP属急性时相反应蛋白，是炎症和组织损伤非特异性标志物，其血清含量在有急性炎症、组织损伤等发生时迅速上升，且上升幅度与阻止损伤程度呈正相关；TNF-α具免疫、炎症调节作用，高浓度TNF-α会降低心肌收缩功能，诱发心肌功能失调、心肌炎症；MPO作为白细胞衍生酶，在AMI发生时可有硬化斑块内巨噬细胞分泌，是急性冠状动脉综合征早期标志物，其血清水平与炎性活跃度呈正相关，高水平将加剧动脉硬化、促进疾病发展。本研究结果发现，替罗非班联合替格瑞洛能够降低血清CRP、TNF-α、MPO水平，缓解炎症反应，半剂量与全剂量替罗非班效果相当，这与替罗非班的抗炎性作用密切相关，且半剂量替罗非班不影响抗炎效果。此外，本研究结果还显示，与对照组相比，半量组和全量组患者心血管事件发生率及不良反应发生率降低，且半量组不良反应发生率低于全量组，表明半剂量替罗非班有着更好的安全性。

综上所述，替罗非班联合替格瑞洛均可有效提高急诊PCI患者冠脉血流再通率，改善心肌损伤，减轻炎症反应，降低心血管事件发生率，且半剂量替罗非班安全性更高。