吴珍 赵微 戴钰 陈良安

解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科，北京100853

肺癌作为病死率最高的恶性肿瘤[1]，极大地危害了人类的健康和影响了社会经济的发展。肺癌传统的诊断手段以组织病理活检为金标准，但由于肿瘤异质性、患者自身不耐受等原因使得组织活检在临床应用中具有一定的局限性。液体活检则能较好地弥补上述不足，从早期筛查到指导个体化诊疗，应用广泛且意义重大。

一、液体活检的发展史

液体活检指应用来源于人体循环的体液样本进行疾病相关分子的检测来指导疾病的诊疗，其不仅用于肿瘤疾病的辅助诊疗，还在产前诊断、心血管疾病、慢性肾病、脑卒中等疾病的诊治中发挥重要作用[2-5]。在肿瘤的液体活检中应用最广泛的为循环游离DNA (cell free DNA，cf DNA)。cf DNA由Mandel和Metais于1948年发现并报道，是一种存在于人体体液中且游离于细胞之外的核酸，主要由凋亡或坏死细胞释放而成[6]。而后，肿瘤患者外周血中被证实含有更多的cf DNA。1994 年，Vasioukhin等[7]在肿瘤患者cf DNA 中发现了肿瘤相关的RAS基因突变。这部分含有肿瘤相关突变的cf DNA 称为循环肿瘤DNA (circulating t u mor DNA，ct DNA)，来源于凋亡或坏死的肿瘤细胞释放、循环肿瘤细胞 (circulating tu mor cell，CTC)或外泌体等[8]。随后更多的研究发现ct DNA 可反映肿瘤组织基因组变异和表观遗传学等改变，进一步提升了液体活检在肿瘤诊疗领域的应用与进展[9-10]。

CTC是另一种常见的液体活检技术，1869年由Ash wort h发现肿瘤患者外周血中存在与肿瘤细胞相似的细胞，提出了CTC的概念[11]。直到2003年，CTC才被完全定义：一方面为来源于原发灶或转移灶的肿瘤细胞通过毛细血管入侵血液循环系统进入血管形成，另一方面为肿瘤细胞获得间质上皮转化使得细胞的侵袭能力增强入侵基底膜而形成[12]。……