张文静 徐瑜 白莉

陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，重庆400017

肺癌是我国及全球范围内发病率、病死率前三位的恶性肿瘤，其中80% ～85% 的患者为NSCLC，大部分患者就诊时已为晚期，失去手术机会[1]。近20年来，随着二代测序技术、肿瘤相关信号通路的研究及相应酪氨酸激酶抑制剂(tyr osine kinase inhibitor，TKI)的研发不断深入，EGFR-TKI、ALK-TKI等分子靶向药物已成为驱动基因阳性晚期NSCLC 患者的标准一线治疗药物，显著延长患者生存期并提高患者生活质量。然而分子靶向药物如EGFR-TKI、ALK-TKI等治疗过程中常发生依赖于原基因的二次突变或依赖其他信号通路的旁路激活，最终出现耐药，成为分子靶向治疗的“瓶颈”。如何延缓耐药发生，分子靶向药物联合化疗、放疗等联合治疗模式成为探索的方向。随着小分子抑制剂的不断研发，针对少见驱动基因突变如BRAF、HER2、RET、NTRK、KRAS等也有了新的药物进入临床，并取得较好的疗效。鉴于以上进展，本文着重阐述EGFRTKI、ALK-TKI通路治疗进展，同时兼顾其他靶点，针对晚期NSCLC驱动基因和分子靶向治疗药物的研究现状及未来发展方向作一综述。

一、EGFR

EGFR是NSCLC中最常见的驱动基因，30%～50%的亚裔NSCLC 患者存在EGFR 基因突变[2]，EGFR 突变在不吸烟腺癌中发生率较高，较为常见的EGFR 突变类型是19外显子缺失和21外显子L858R 点突变，占EGFR 突变类型80%～90%[3]。针对EGFR 突变的小分子TKI能与ATP竞争性结合EGFR 胞内区酪氨酸磷酸化位点，阻断EGFR信号通路激活，从而抑制肿瘤生长。

(一)一、二、三代EGFR-TKI

不同EGFR-TKI与EGFR 靶点胞内区酪氨酸激酶结合的位点、可逆程度、是否具有高选择性及疗效有所不同。第一代EGFR-TKI是可逆的、非选择性的TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼；第二代EGFR-TKI的作用特点为不可逆、非选择性Er b B 受体家族阻断剂 (泛-HER 抑制剂)，包括阿法替尼和达克替尼。一、二代EGFRTKI一线单药使用与经典含铂双药方案相比，显示出更高的客观缓解率 (objective response rate，ORR) 和无进展生存期 (pr ogression free survival，PFS)[4-10]，奠定了一、二代EGFR-TKI一线单药治疗EGFR 突变晚期NSCLC的基础。出现EGFR T790 M 突变是一、二代EGFR-TKI最常见的耐药机制 (约占50%)，为了克服一、二代EGFR-TKI耐药，针对EGFR T790 M 突变的三代EGFR-TKI奥希替尼应运而生。奥希替尼高选择性地抑制EGFR 敏感突变和T790 M 突变，对野生型EGFR 亲和力很低，不良反应小。AURA3研究显示奥希替尼二线治疗一代、二代EGFR-TKI耐药后T790 M 突变的患者ORR 优于化疗 (71%比31%)，中位PFS显著延长 (10.1个月比4.4个月，HR =0.30，95%CI：0.23～0.41个月，P ＜0.001)[11]。此项研究奠定了奥希替尼在二线治疗EGFR T790 M 耐药突变阳性NSCLC 患者的治疗地位。FLAURA 研究探讨奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR 敏感突变晚期NSCLC患者的疗效，奥希替尼组较对照组显著延长患者中位PFS (18.9个月比10.2个月，HR =0.46，95%CI：0.37～0.57个月，P ＜0.001)；更新数据显示奥希替尼组中位总生存时间 (overall sar vival，OS)较一代EGFR-TKI显著延长6.8个月(38.6个月比31.8个月，HR =0.80，95%CI：0.64～1.0个月，P =0.046)[12]。相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障，更好的发挥颅内抗肿瘤疗效，奥希替尼组脑转移患者ORR 优于对照组 (66%比43%)，显著降低脑转移进展和死亡风险 (HR =0.48，95%CI：0.26～0.86)[12]。因此，NCCN指南推荐奥希替尼作为EGFR 敏感突变的晚期NSCLC的一线优先推荐[13]。

(二)EGFR 20外显子插入突变

EGFR 20外显子插入突变占EGFR 所有突变0.5%～4%，仅EGFR 20外显子插入类型A763_Y764insFQEA 对 EGFR-TKI 敏 感[14]， 其 余EGFR 20 外显子插入类型使用EGFR-TKI疗效差，中 位PFS 仅 约2 个 月[15]。Mobocertinib(TAK-788)是一种选择性的针对EGFR/HER2抑制剂，临床前研究显示，TAK-788对EGFR 20外显子插入突变活性比野生型更好；Ⅰ/Ⅱ期临床(NCT02716116)研究结果显示 (n =28)，在各种EGFR 20 外显子插入突变的NSCLC 患者中，TAK-788 ORR 为43%，DCR 为86%，中位PFS为7.3个月[16]。2020年4月27日，美国食品药品监督管理局 (Food and Dr ug Ad ministration，FDA)授予了TAK-788突破性药物资格，用于接受含铂化疗期间或之后病情进展、EGFR 20号外显子插入突变的晚期NSCLC。

(三)EGFR-TKI联合治疗

为进一步提高EGFR-TKI疗效及延缓耐药发生，已有多项针对EGFR-TKI与其他治疗手段联合治疗模式的临床研究陆续开展。

1、EGFR-TKI联合化疗

NEJ009研究是首个评估EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI用于EGFR 突变晚期NSCLC 的Ⅲ期临床研究，结果显示吉非替尼联合化疗组和吉非替尼组的ORR 分别为84% 和67% (P ＜0.001)；吉非替尼联合化疗组较单药PFS明显较长，分别为20.9个月和11.2个月 (HR =0.49)；吉非替尼联合化疗组的中位生存期分别为50.9个月和38.8个月[17]。一代EGFR-TKI的基础上联合化疗可以显著改善患者的OS，但三代EGFR-TKI联合化疗的疗效及安全性是否可行? 2020年欧洲肿瘤内科学会公布了FLAURA2研究的早期安全性数据，奥希替尼联合培美曲塞和卡铂/顺铂耐受性良好，支持进一步评估该方案的疗效和安全性[18]。

2、EGFR-TKI联合抗血管治疗

NEJ026研究作为首个探索一代EGFR-TKI厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR 突变晚期NSCLC 的Ⅲ期临床研究，结果显示联合治疗组的中位PFS显著延长(16.9个月比13.3个月，HR =0.605，95%CI：0.417 ～0.877 个 月，P =0.016)；但2组的中位OS分别为50.7个月和46.2个月，差异无统计学意义 (HR =1.00，95%CI：0.68～1.48个月，P =0.973)[19]。提示EGFR-TKI联合抗血管治疗模式显著改善PFS，但未能转化为OS 获益。Ⅲ期临床研究CTONG 1509探索了贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药在中国EGFR 突变阳性NSCLC一线治疗中的疗效和安全性，结果显示联合治疗组较单药组PFS 显著延长 (18.0个月比11.3个月，P ＜0.001)[20]，目前OS 数据尚未成熟。如何去突破EGFR-TKI联合抗血管治疗的OS获益还需进一步探索。

3、EGFR-TKI联合放疗

RECEL 研究 (NCT01714908)是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，评估厄洛替尼同步放疗对比依托泊苷/顺铂同步放疗治疗Ⅲ期不可切除EGFR 敏感突变NSCLC的疗效。结果显示：厄洛替尼同步放疗组中位PFS 为24.5个月(95%CI：13.7～29.4个月)，依托泊苷/顺铂同步放疗组中位PFS 为9.0个月 (95%CI：5.8～15.4个月，HR =0.104，P ＜0.001)[21]。目前正在进行的LAURA 研究是三代EGFR-TKI联合标准的同步放疗比较单药治疗不可切除局部晚期NSCLC的研究，其结果对于EGFR 突变局部晚期NSCLC患者治疗将更有指导意义[22]。

二、ALK

NSCLC患者中ALK 基因重排的发生率3%～7%，其中最常见的重排形式是EML4-ALK。不同种族ALK 重排发生率差异无统计意义，临床上常见于从未/少量吸烟、50岁左右的肺腺癌患者[23]。PROFILE 1014研究显示一代ALK-TKI克唑替尼对比含铂双药化疗，显示出更好的ORR (74%比45%，P ＜0.001)和PFS (10.9个月比7.0个月，P ＜0.001)[24]。基于此研究，NCCN 指南推荐克唑替尼作为ALK 阳性晚期NSCLC 的一线选择[13]。阿来替尼作为第二代ALK-TKI，对大多数的ALK 激酶区突变有效。ALEX 研究对比阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK 阳性晚期NSCLC 的Ⅲ期临床研究，结果显示阿来替尼组较克唑替尼组显著延长患者PFS (34.8个月比10.9个月，HR =0.43，P ＜0.000 1)，对于基线有脑转移的患者，阿来替尼获得了更长的中位PFS (25.4个月比7.4个月，HR =0.37)[25]。NCCN 指南推荐阿来替尼作为ALK 阳性晚期NSCLC 的一线优先选择[13]。二代ALK-TKI 还包括色瑞替尼、布加替尼。ASCEND-4研究中，色瑞替尼一线治疗ALK 阳性NSCLC对比含铂双药化疗获得了很好的疗效，中位PFS显著优于化疗对照组 (16.6个月比8.1个月，HR =0.55，P ＜0.000 1)[26]。ALTA-1L 研究评估一线布加替尼对比克唑替尼治疗ALK 阳性晚期NSCLC患者的疗效，布加替尼组较克唑替尼组显著延长中位PFS (29.4个月比9.2个月，HR =0.43，P =0.026 1)[27]。基于上述研究，NCCN 指南推荐色瑞替尼、布加替尼作为ALK 阳性晚期NSCLC的一线治疗选择[13]。既往克唑替尼治疗后耐药进展的患者大多数能从二代ALK-TKI包括阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼中获益。劳拉替尼作为第三代ALK-TKI，可以克服目前大多数临床观察到的单一ALK 耐药突变，同时对于脑转移病灶有非常好的疗效，尤其是对于一、二代ALK-TKI易发生耐药的位点G1202R 突变疗效显著[28]。2018年11 月美国FDA 批准劳拉替尼用于治疗ALK 阳性晚期NSCLC的二线或三线治疗。

三、ROS1

ROS1重排在NSCLC 发生率约为1%～2%，最常见的重排方式是与CD74 基因融合[29]，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。由于ROS1 与ALK 的酪氨酸激酶区域约有高度同源性，ALKTKI包括克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼在ROS1阳性的肿瘤中显示出抗肿瘤活性。PROFILE1001临床研究发现克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC 的ORR 为72%，疾病控制率 (disease contr ol rate，DCR)为90%，中位PFS为19.3个月[30]。基于此研究结果，2016 年美国FDA 批准克唑替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗。一项韩国Ⅱ期临床研究在评估色瑞替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC疗效中，ORR 达到62%，既往未使用克唑替尼的患者PFS为19.3个月，全部患者为9.3个月[31]。基于此研究结果，NCCN 指南批准色瑞替尼用于ROS1 阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗[13]。恩曲替尼是具有抑制ALK、ROS1 和NTRK 活性的多靶点靶向药，其临床研究汇总分析显示，恩曲替尼治疗ROS1阳性患者的ORR 为77.4%，对脑转移患者ORR 达55%，中位PFS达19个月[32]。基于此研究结果，NCCN 指南批准恩曲替尼用于ROS1阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗[13]。目前克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC患者的耐药常见的机制是酪氨酸激酶区的继发突变(约53%)及旁路激活途径，耐药突变常见位点分别为G2032R (41%)、D2033N (6%)、S19886F(6%)。劳拉替尼是一种覆盖突变位点较为广泛的三代ALK/ROS1-TKI，能更好地通过血脑屏障。ESMO 2017年会上报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床试验部分数据：47例ROS1阳性NSCLC患者接受劳拉替尼治疗，其中25 例患者合并脑转移，34例既往接受过克唑替尼治疗，ORR为36%，一年无进展生存率为48%，有效缓解的17例患者中有71%患者PFS大于6个月，颅内有效率为56%[33]。因此对于ROS1 阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼进展、色瑞替尼、恩曲替尼后可以选择劳拉替尼。

四、c-MET

c-MET 激活方式包括MET 突变 [以14外显子跳跃 (MET ex14)突变为主，占1%～3%]、MET 扩增 (包括整体染色体重复和局部基因重复，占1%～5%)、MET 蛋白过表达 (占不到1%)。MET ex14是NSCLC 中一种独立的分子亚型，在肺腺癌中的发生率为3%～4%[34]。c-MET通路扩增是造成EGFR-TKI原发和获得性耐药的主要机制之一。针对MET 通路的小分子TKI包括克唑替尼、卡博替尼等多靶点激酶抑制剂及特泊替尼、卡马替尼、沃利替尼等高选择单靶点抑制剂。高选择单靶点抑制剂在 MET ex14 晚期NSCLC患者中显示出了较好的疗效。针对特泊替尼的Ⅱ期VISION 研究中，结果显示接受特泊替尼治疗的ORR 为46% (95%CI：36%～57%)，中位缓解持续时间为11.1个月 (95%CI：7.2个月～无法估计)。一、二线及脑转移的患者均能从特泊替尼治疗中获益[35]。2020年8月26日，美国FDA 授予特泊替尼优先审查资格，用于治疗MET ex14突变的转移性NSCLC患者。针对卡马替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1临床研究显示，卡马替尼在初治的28例MET ex14晚期NSCLC 患者中，ORR 为67.9%，DCR 为96.4%，中位缓解持续时间为11.14个月，PFS为9.69个月。经治的69例患者ORR 约为40.6%，DCR 为78.3%，中位缓解持续时间为9.72个月，中位PFS为5.42个月；合并脑转移13 例，其中7 例患者对卡马替尼应答(54%)，4 例患者脑部病变完全消退 (31%)，颅内DCR 为92.3%[36]。2020年5月，美国FDA 加速批准MET 抑制剂卡马替尼用于携带MET ex14晚期NSCLC的一线或后线治疗。针对沃利替尼的Ⅱ期临床研究，评估了沃利替尼在MET ex14晚期肺癌患者中的疗效，ORR 为49.2%，中位缓解持续 时 间 为9.6 个 月 (成 熟 度40%)，DCR 达93.4%[37]。

五、BRAF

NSCLC中BRAF 基因突变发生率约有3%～5%，BRAF V600E 在肺腺癌中最常见，占NSCLC患者的1%～2%。一项Ⅱ期临床研究显示达拉菲尼联合曲美替尼一线治疗36 例BRAF V600E 突 变 阳 性 晚 期NSCLC 患 者，ORR 可 达64% (95%CI：46%～79%)，中位PFS 达10.9个月(95%CI：7.0～16.6个月)[33]；另一项Ⅱ期临床研究显示达拉菲尼联合曲美替尼治疗57 例BRAF V600E突变阳性化疗进展的晚期NSCLC患者，ORR 可达63%；中位PFS 达9.7个月[38]。NCCN 指南推荐针对BRAF V600E 突变NSCLC患者，推荐一线优选达拉菲尼联合曲美替尼治疗[13]。

六、RET

NSCLC中RET 重排的发生率约有1%～2%，常见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者。最常见是与KIF5B 基 因 融 合 (占60% ～80%)，其 次 是CCDC6 (占15%～25%)。众多已经上市的针对RET-TKI包括凡德他尼、卡博替尼、塞尔帕替尼(LOXO-292)和普雷西替尼 (BLU-667)。一项Ⅱ期临床研究显示，卡博替尼治疗25例可评估疗效的RET 重排患者中，有7 例局部缓解ORR 达28%，中位PFS 为5.5个月，中位OS 为9.9个月[39]。一项日本Ⅱ期临床研究研究显示，凡德替尼治疗17 例可评估疗效的RET 重排患者中，ORR 为53%，中位PFS 为4.7个月，中位OS 为11.1个月[40]。在针对LOXO-292 用于治疗具有RET 重 排 肿 瘤 的 LIBRETTO-001 研 究 中，NSCLC队列纳入了39例未经治疗的患者和105例接受过铂类化疗患者，总体ORR 达68%，PFS达18.4个月；在39例未接受过治疗的患者中，ORR为85% (95%CI：70%～94%)。在105例接受过化疗的患者中，ORR为64% (95%CI：54%～73%)，中位缓解持续时间为17.5个月。美国FDA根据此结果于2020年5月批准了LOXO-292用于治疗RET 融合NSCLC 患者。针对BLU-667 的ARROW 研究是一项全球性Ⅰ/Ⅱ期临床研究，入组120例NSCLC 患者，可评估患者48 例，所有患者的 ORR 为58%，1 例患者完全缓解(co mplete response，CR)，27 例患者部分缓解(partial response，PR)，18 例 患 者 疾 病 稳 定(stable disease，SD)，DCR 为96%。接受过铂类化疗的患者为35 例，ORR 为60%，其中1 例患者CR，20 例患者PR，14 例患者SD，DCR 为100%。2020年9 月4 日，美国FDA 加速批准Bl ueprint Medicines公司的RET 抑制剂BL U-667上市，用于治疗RET 融合的NSCLC患者。

七、NTRK

约0.2%的NSCLC患者检出NTRK 融合，肺癌常见TPR-NTRK1 融合[41]。3 个Ⅰ/Ⅱ期多中心、开放标签、单组的临床试验共纳入具有NTRK 基因融合晚期实体瘤患者55例，其中包含4例肺癌患者，给予口服拉罗替尼治疗，全集患者22%达到CR，53%评估为PR，73%的患者缓解时间在6个月以上，39%的患者持续缓解时间超过1年。4 例肺癌患者中，3 例达PR (75%)，1 例评估SD (24%)[42]。2018年11月，美国FDA 批准拉罗替尼用于治疗携带NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童肿瘤(不限癌种)。另外一项荟萃研究分析了3 项恩曲替尼用于NTRK 融合阳性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究(包含10例NSCLC 患者)，结果显示全集人群中ORR 为57%，7%达到CR，50%为PR。NSCLC 亚组2例CR (20%)，6例PR (60%)，1例SD (10%)，1例疾病进展 (10%)[43]。2019 年8 月美国FDA批准用于治疗NTRK 基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者。NCCN 指南推荐NTRK融合NSCLC 患者一线使用拉罗替尼或恩曲替尼[13]。

八、HER2

HER2是ERBB/HER 家族中另一种酪氨酸激酶受体。在NSCLC 中，HER2基因突变表现为基因扩增和突变，20外显子插入突变最为常见，3%的NSCLC 患者存在HER2 基因突变[44]。因疗效问题，NCCN 指南不建议使用曲妥珠单抗或阿法替尼单药治疗HER2阳性NSCLC患者，目前仅推荐抗体偶联药物治疗HER2阳性NSCLC患者，包括T-DM1 (Trast uzu mab Emtasine)和DS-8201(trastuzu mab der uxtecan，T-DXd)[13]。T-DM1由靶向HER2分子的曲妥珠单抗偶联美坦辛衍生物DM1 (强效的毒素小分子)构成，基于一项Ⅱ期篮式临床试验结果，纳入的18例HER2基因突变的肺腺癌患者，18例 (44%)达到PR，中位PFS为5.0个月(95%CI：3～9个月)[45]。DS-8201是曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶Ⅰ-抑制剂Dxd的新型抗体偶联药物，Dxd 活性比伊立替康高10 倍。2020 年， 美国临床肿瘤学会会议公布了DESTINY-Lung01 研究中期结果，入组42 例HER2突变的晚期NSCLC患者，40例患者可评估疗效，使用DS-8201治疗的ORR 为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS达14.0个月 (95%CI：6.4～14.0个月)[46]。

九、KRAS

KRAS突变是NSCLC常见突变类型，在肺腺癌中发生率更高，约为25%～30%，最常见的突变位点是G12C (39%)，其次为G12 V (21%)、G12D (17%)[47]。因为Kras蛋白特殊球形分子结构，一度认为KRAS “不可成药”，导致没有直接靶向KRAS 突变的临床可及药物。因此，NCCN指南尚未推荐KRAS突变NSCLC患者靶向治疗方案[13]。近年来，直接靶向KRAS 蛋白的小分子TKI已经相继开发并进入临床研究。A MG 510是KRAS G12C突变蛋白抑制剂，与突变KRAS蛋白的12号半胱氨酸(G12C)进行不可逆的结合抑制下游通路。Ⅰ期临床研究纳入的10例KRAS突变NSCLC患者，结果显示A MG 510 治疗ORR 为50%，DCR 为90%[48]。另一个值得期待的KRAS-TKI是MRTX849，其对KRAS G12C突变体的抑制效果在纳摩尔水平即可显现，且具非常好的选择性[49-50]。MRTX849的Ⅰ期临床研究纳入了17例既往接受过全身治疗的KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者，12例患者可供评估(6例NSCLC，4例结直肠癌，2例阑尾癌)；6例肺癌患者中3例肿瘤明显缩小，3例患者SD；12例疗效可评价的患者，DCR 高达100%，肺癌ORR 为50%[49]。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突