朱强 杨震 陈良安

中国人民解放军总医院第一医学中心呼吸科，北京100853

肺癌是全球发病率和病死率均较高的恶性肿瘤，且近年来均呈上升趋势。据WHO 统计，全球每年新发肺癌病例数超过200万，占所有恶性肿瘤的11.6%，每年因肺癌死亡的病例约170 余万人，占所有恶性肿瘤的18.4%[1-2]。据我国国家癌症中心最新统计，肺癌新发病例数达73.28万人/年，发病率为57.26/10 万，肺癌患者死亡病例数约63.1万人/年，病死率为48.57/10万，其新发病数量及死亡数量在全国所有恶性肿瘤中所占的比例分别为20.03%、26.99%，均位居恶性肿瘤首位，且大部分患者经过积极治疗后5 年生存率也仅为19.7%，严重威胁人类健康[3]。目前，肺癌诊断的“金标准”为组织病理学结果，经支气管镜组织活检和CT 引导下肺穿刺活检是获取组织的主要有效方法[4-6]，但上述方式均为有创操作，可能发生出血、气胸、感染等并发症，且部分操作风险高、创伤性大、费用昂贵，获得的组织标本有局限性，临床上可能出现病理结果表现模棱两可，无法准确做出诊断，部分患者甚至因活检风险高无法获得组织学标本，这些情况导致患者经历重复活检或更大侵入性的操作方法，增加有创操作风险和延误诊治，对于肺癌的早期筛查更是缺乏高准确性的有效方法。因此，临床上积极探索有助于减少有创操作、降低并发症发生率和提高肺癌早期诊断率的无创检查方法具有重大意义。近年来，部分学者采用光学相干断层成像 (optical coherence to mography，OCT)研究肺癌取得了一些进展，现将OCT 在肺癌的应用现状综述如下。

一、OCT 基本介绍

OCT 是近年来发展的一种高分辨率光学成像技术，综合了光学、超灵敏探测和计算机图像处理等高新科技，具有无创、无辐射、操作简单、可重复等特点[7-9]。该技术利用对组织无损伤的低能量近红外线作为光源，根据不同组织成分对光波的光学折射率不同，收集由此产生的不同反射和反向散射光波，采用光学干涉原理经计算机分析和处理后以图像的形式展现生物组织微结构，且获得的组织微结构图像高度接近组织病理学图像。

目前国内应用于肺癌研究的OCT 系统主要是由中国广东永士达医疗科技有限公司研发，成像导管直径为1.7 mm 和2.0 mm，图像分辨率达30μm，组织内穿透深度达3 mm，可清楚显示支气管管壁的黏膜层、黏膜下层、外膜、肺泡、腺体、软骨等结构[10-12]，其获得反射图像的分辨率和真实性高于经支气管镜介入诊疗的其他任何方法，因其获得的组织结构图像与组织病理学图像高度匹配，有助于无需活检即可对肺癌进行实时的诊断和组织学分型，并发现更多的癌前病变和原位癌，提高早期肺癌诊断率。该项检查在常规支气管镜活检之前利用OCT 导管对病灶进行扫描并储存OCT图像资料，用时仅数分钟，既往研究表明在常规支气管镜检查基础上开展OCT 检查，未增加任何新的并发症。

二、OCT 在肺癌的应用研究

(一)中央型肺癌

OCT 应用于肺癌诊断的早期研究在1998年，Pitris等[13]通过离体组织进行OCT 检查初步证实了OCT 应用于人气道的可行性。此后，Yang等[14]通过在体外对猪肺组织进行OCT 扫描成像，形成的OCT 图像和组织病理学图像进行对比研究分析，结果发现OCT 图像能够准确清楚地显示支气管管壁的各层组织微结构，并可准确测量支气管管壁厚度。White man等[15]通过对肺癌患者的气道行OCT 检查，结果进一步证实了OCT 用于人体内支气管管壁各层组织微结构成像是完全可行的。而早期探索OCT 与肺癌相关性的研究则是由Lam等[16]报道，通过采用OCT 检查联合荧光支气管镜对胸部CT 未发现异常的重度吸烟患者进行早癌筛查，评估支气管内是否存在早期癌变和OCT 对于提高肺癌早期诊断率的应用价值，研究中对荧光支气管镜检查发现的反射异常荧光部位采用OCT 导管扫描成像并于同一部位行组织学活检，结果发现OCT 图像清楚显示气道上皮增生、化生、癌前病变、原位癌和浸润性癌，图像分辨率与组织病理学图像高度接近，且支气管上皮层厚度与不同时期肿瘤病变呈正相关，其中浸润性癌的支气管上皮层比原位癌更厚，重度不典型增生和原位癌的气道上皮层增厚比轻、中度不典型增生更明显，基底膜在原位癌中能保持完整性，但在浸润性癌中则不完整或在OCT 图像中不能显示。

随着OCT 技术的发展和更多应用于肺癌的研究开展，Michel等[17]通过个案报道提出在支气管镜检查过程中应用OCT 指导支气管镜活检位置，并在研究结果中初步报道了小细胞癌的OCT 图像特征：低信号线条，似 “骨折线”，因其结果为个案报道，标准的小细胞肺癌相关的OCT 图像特征仍需要更多的研究进一步证实。此外，有研究通过对外科手术切除的肿瘤标本进行OCT 扫描成像，初步提出了常见类型肺癌的主要OCT 图像特征[18]。(1)腺癌：OCT 图像显示圆形或角化的低密度腺体，诊断的敏感度和特异度分别为80.3%、88.6%。(2)鳞状细胞癌：OCT 图像显示圆形或不规则的高信号巢，边界清楚，巢内伴或不伴坏死，诊断的敏感度和特异度分别为83.3%、87%。(3)低分化癌：OCT 图像未显示腺癌和鳞癌的OCT 图像特征，诊断的敏感度和特异度分别为85.7%、97.6%。但该研究样本量小，且为体外研究，切除的标本会发生组织退化和血流改变，在体外缺乏呼吸、心脏搏动等体内因素的实时干扰，获得的OCT 图像特征的可靠性和真实性仍需大样本量的在体研究进一步证实。另外有研究将OCT 应用于评估肿瘤患者增大的纵隔淋巴结性质，通过对外科手术切除的淋巴结在体外进行OCT 扫描成像，结果发现获得的增大淋巴结的OCT 图像与组织病理学图像高度接近，且腺癌和鳞状细胞癌转移性淋巴结的OCT 图像特征与之前研究报道的一致[19]。而最新的一项研究报道将OCT 探头集成到19 G 的穿刺针内[20]，这种一体化设计有助于OCT检查位置和穿刺抽吸组织位置高度吻合，获取的OCT 图像与组织病理学图像更加高度匹配，但目前该产品处于动物试验阶段，期待产品上市后临床研究的相关结果。总之，目前的研究提供了OCT图像应用于中央型肺癌诊断的理论依据，初步提出了腺癌、鳞状细胞癌、低分化癌的主要OCT 图像特征，但这些结果仍需要更多大样本量的在体研究证实，并评估其临床应用价值。

OCT 不仅有助于中央型肺癌的临床诊断，还有助于肺癌的姑息性治疗，包括辅助气道支架植入、亚等离子体凝固术治疗等。临床中，中央型肺癌常引起气道狭窄或阻塞，需要行局部球囊扩张或气道支架植入治疗，改善患者生活质量。目前主要通过CT 图像及三维重建判断气道狭窄程度和范围而选择相应治疗的医用耗材规格，但CT 图像是在治疗前的瞬时图像，最理想的方法应该是根据呼吸周期内的实时气道形态变化，动态观察并判断狭窄程度和范围后选择合适的医用耗材规格。OCT 具有实时、动态成像功能，能够提供更准确和真实的气道狭窄情况，有助于达到最佳的治疗效果。2009年，Willia mson等[21]报道采用OCT 测量3例中央型气道狭窄患者的气道狭窄情况并指导选择植入气道支架型号，获得良好效果。随后有学者进一步比较了CT 和OCT 对评估气道狭窄效果的差异性，结果显示2种测量方法具有明显的统计学差异(P ＜0.001)，且OCT 检查具有明显的临床价值优势[22]。另有研究发现OCT 能够清楚显示气管插管后或激光消融治疗后喉部和气管壁的各层结构，实时监测气道结构变化情况，可早期评估是否存在炎症和疤痕狭窄，指导临床医师评估疗效和并发症的预判，并有助于指导临床医师决定治疗策略和避免过度治疗[23-24]。值得注意的是，目前有关OCT 应用于辅助肺癌姑息性治疗的研究正处于探索性阶段，尚缺乏更多严谨的临床研究评估其有效性和安全性，临床价值也有待进一步评估，但至少目前的研究结果初步证实了OCT 对于肺癌姑息性治疗具有重要意义，也为更多相关的临床研究开展奠定了理论基础。

(二)周围型肺癌

2013年，Hariri等[25]报道了体外应用OCT技术扫描外科手术切除的周围型肺结节成像，提出肺实质的OCT 图像特征为均匀间隔的肺泡内信号空洞或组织-空气界面的信号强反射区域，或两者兼有，当缺乏上述两个OCT 图像特征时则定义为肺结节，通过上述OCT 图像特征鉴别肺实质和肺结节的敏感度和特异度分别为95.4%和98.2%。虽然该研究结果获得的敏感度和特异度较高，但缺乏大样本量的在体研究进一步证实。随后有研究报道将多普勒OCT 和荧光技术集成后与导航技术联合应用能更加快速的对肺结节进行位置定位和特征分析，研究中通过荧光技术定位肺结节位置和评估病变特征后使用多普勒OCT 评估肺结节结构特点和周围血供情况并指导活检[26-28]，但该研究结果仅描述了多普勒OCT 和荧光技术对肺结节位置定位和特征分析的可行性，未进一步评估其临床价值，且OCT 图像可能受血流情况、小气道分泌物、类似肺泡的囊腔、结节内脂肪组织等影响，导致获得图像的可靠性仍需进一步证实。总之，OCT 在周围型肺癌的应用研究较少，虽然已有研究初步提出了肺实质和肺结节的主要OCT 图像特征，但缺乏大样本量的在体研究证实，且目前研究处于起步阶段，主要局限于鉴别肺结节和肺实质，对于预测周围型肺癌组织学分型的OCT 图像特征、肺外周结节良恶性鉴别的OCT 图像特征等尚无相关研究报道，期望更多相关的临床研究开展。值得注意的是，因周围型肺癌相邻支气管管腔较小，普通支气管镜无法将OCT 导管直接送达病灶，往往需要借助导航技术才能实现，这不利于清除肿瘤病变相邻细支气管内分泌物和肉眼辨别OCT 导管与肿瘤病变的实际位置关系，影响OCT 成像效果和特征分析，因此开展OCT 应用于周围型肺癌更多的临床研究仍面临巨大困难。

三、讨论与展望

目前，肺癌是中国病死率较高的恶性肿瘤，早发现、早诊断、早治疗对改善肺癌预后有着极其重要的临床价值[29-32]。支气管镜检查不仅可以直接观察病变的形态特征，还可进行组织活检、针吸细胞学、刷片、灌洗液细胞学等检查，提高诊断率并指导肺癌进行临床分期。近年来，许多新技术同支气管镜技术相结合，如荧光支气管镜、窄谱成像、支气管内超声、电磁导航支气管镜、OCT、共聚焦显微内镜、光动力支气管镜等新技术，从不同角度和层面解决了传统技术存在的缺陷，极大提高了肺癌的早期诊断率。其中，OCT 是一种光学成像方法，可以快速生成穿透深度接近3 mm 和分辨率30μm 的横断面图像，图像分辨率高度接近组织病理学切片，清楚显示气道壁各层次微结构，且能够显著提高评估肺癌需要更大的组织体积和可视化组织结构的能力，避免获取更大的组织样本需要侵入性的、高风险的外科手术。OCT 在肺癌方面的应用取得了重要成果，研究证实了OCT 具有很高的安全性，初步提出了癌前病变、肺实质、肺结节以及不同类型肺癌的OCT 图像特征，且特异度和敏感度较高，在气道狭窄方面也具有指导治疗和评估疗效的作用，对于今后的临床研究提供了更多的理论依据和经验，也期待更大样本量的临床研究开展。此外，OCT 还可以通过对临床诊断为肺癌且存在手术机会的患者行OCT 检查评估病变情况后考虑直接手术，而无需支气管镜组织活检，避免因活检后导致的肺癌转移。但值得注意的是，虽然目前这些结果相当令人鼓舞，但敏感度和特异度还不足以支持OCT 作为组织活检的完全替代，且部分研究中也报道了许多腺癌和鳞状细胞癌的假阳性、假阴性病例[33-35]，考虑主要原因为气道分泌物、呼吸运动、心脏搏动等因素造成图像伪影，影响结果判读；研究人员读取OCT 图像特征的能力也对结果产生一定影响。因此，在分析OCT 图像特征时需要注意评估OCT 图像质量是否合格，加强培训研究人员分析OCT 图像特征的能力，有利于提高结果真实性和可靠性。此外，对于探索周围型肺癌的OCT 图像特征时考虑到肺结节的鉴别诊断非常广泛，如原发性肺癌、转移性肿瘤、肺炎、肉芽肿性疾病等，开展相关的临床研究发现具有高敏感度和特异度的OCT 图像特征对于检查获取的图像将有更高的要求标准。

OCT 作为无创组织活检用于肺癌诊断已取得重大突破，其优势不言而喻，主要包括图像分辨率高、气道内成像无需介质、无需接触病灶、操作简单、无损伤、体内实时和动态成像等。但也存在一定不足：(1)气道内分泌物、呼吸运动、光学信号传导差异等可影响成像效果，尤其存在气道分泌物时会严重干扰图像质量；(2)目前OCT 图像主要依靠肉眼分析，缺乏自动化处理和分析，更加缺乏统一的评判标准；(3)近红外线光穿透能力弱，扫描深度约为3 mm，显像范围有一定局限性，对严重钙化、纤维化病变更为有限。

综上所述，相关研究已经证明了OCT 是一种有前途的非活检工具用于临床诊断肺癌，目前虽不能完全替代组织病理活检，但随着更多研究的开展有利于OCT 图像标准的统一，推进OCT 早期广泛应用于临床。另外，正在进行的新技术开发有利于解决OCT 不足之处，如：(1)采用电子扫描方式取代传统的机械移动可以极大提高扫描速度，减少操作者对成像的影响；(2)开发OCT 图像伪影的分割算法，减少图像伪影对结果判读的影响[36]；(3)采用激光代替近红外线光，提高组织穿透力，扩大图像扫描范围； (4)将0CT 与呼吸门控技术相结合，减少呼吸运动、心脏搏动造成的测量误差[37]。总之，相信在不久的将来，OCT 在肺癌的诊断和治疗方面具有重要的应用价值和广泛的应用前景。

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