韦祖游 邓静敏

广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，南宁530021

2018年全球肿瘤统计分析显示肺癌发病率居肿瘤首位，肺癌已成为全球癌症相关死亡的最主要原因[1]。根据组织病理学，肺癌可分为非小细胞肺癌 (non-s mall cell lung carcino ma，NSCLC)和小细胞癌。肺腺癌属于NSCLC，是肺癌最常见的组织学类型，具有多种组织病理学亚型，肺肠型腺癌 (pul monar y enteric adenocarcino ma，PEAC)是其中一种少见的特殊变异亚型，其原发于肺，病理却表现为肠道来源或肠道组织学特征。迄今为止，PEAC的病例报道多数为个案，尚无大宗病例研究。为提高对PEAC的认识，减少漏诊、误诊，现将PEAC 研究进展综述如下。

1 肺肠型腺癌的定义

Tsao等[2]于1991年首次报道了1例具有肠型分化特点的原发性肺腺癌，并命名为肺肠型腺癌；2011年公布的肺腺癌国际多学科分类中，首次将肠型腺癌列为肺腺癌的病理亚型[3]。最新WHO (2015)肺肿瘤组织学分类，正式将PEAC列为肺腺癌的组织学变型[4]，定义为组织学上与结直肠腺癌相似的一类原发性肺腺癌，当肠型分化成分＞50%时，可诊断为PEAC。

2 肺肠型腺癌发病机制研究进展

肺癌起源于呼吸道上皮细胞，2018年Miyaoka等[5]提出PEAC可能由传统肺腺癌转化形成。此前也有文献报道鼻、咽喉、舌、胃等部位的肠型腺癌[6-9]，有学者认为发生于鼻、咽喉的肠型腺癌有可能来源于呼吸道上皮细胞的肠型转化[10-13]，推测PEAC也存在此种可能。

呼吸系统和消化系统的大部分器官起源于内胚层形成的原始消化管，呼吸系统发育最初的变化是前肠前段腹侧局部区域表达Nkx2-1基因，随后此区域内出现2个原始肺芽。而前肠背侧则表达Sox2基因，此区域将发育为食管。Nkx2-1的激活对呼吸系统祖细胞的分化、气管和食管分离以及原始肺芽的形成发挥着重要作用。Nkx2-1的缺失可引起腹侧Sox2的异位表达，导致前肠分离失败，并呈现食管特征[14-15]，PEAC具有与结直肠癌相似的形态学和免疫组织学特征，Nkx2-1缺失导致前肠分离失败并呈现食管特征或许是PEAC 的潜在发病机制，但目前缺少相关的研究报道。

此外有研究发现鼻窦肠型腺癌的发生与职业暴露于硬木和皮革粉尘有很强的相关性，使用硬木的家具行业发病率最高，尤其是山毛榉和橡木[16]。推测硬木粉尘暴露史可能是PEAC发病的危险因素之一。

3 肺肠型腺癌病理学研究进展

PEAC大体形态与普通型肺腺癌类似，肿瘤呈结节状或分叶状，大小不等，境界尚清，切面灰白、灰褐或灰黄色，质中或偏硬，部分肿瘤伴坏死，部分可见脏层胸膜凹陷。

镜下，PEAC形态类似于结直肠腺癌，呈不规则腺样、筛状或管状乳头状，分化差时呈实性巢团状，腺腔内常见粉尘样坏死物及明显的核碎裂，癌细胞呈高柱状、假复层排列，胞质丰富嗜酸性，可见刷状缘；胞核呈柱状或卵圆形，深染或空泡状，核仁明显，核分裂象易见。PEAC 具有很强的组织学异质性，常混合有其他肺腺癌组织学亚型成分，如沿肺泡壁生长的贴壁型为主的亚型等[3]。

大部分原发性肺腺癌阳性表达CK7、TTF-1、Napsin A，而肠型分化相关标记为阴性。PEAC亦可表达CK7、TTF-1、Napsin A，约50%的PEAC 病例TTF-1和CK7呈一致性表达，但也有少数PEAC病例CK7呈阴性[5]。

PEAC除了表达肺腺癌常见的免疫表型外，一般还至少表达1 种肠型分化标记 (CDX-2、CK20、MUC2、Villin、SATB2等)，这是PEAC 的重要特征，其中CDX2+与易感基因突变发生率低、T MB高等独特的遗传特征相结合可作为PEAC临床鉴别诊断的重要补充信息，具有较高的敏感度和特异度[17]，Villin (绒毛蛋白)作为胃肠道腺癌的标志物，在肺腺癌中很少发现表达，但在某些PEAC中却呈阳性表达[18]，故有助于PEAC的鉴别诊断；SATB2(特异AT 序列结合蛋白2)是可靠的肠分化标志物，一般认为PEAC 不表达SATB2，但亦有研究报道SATB2 在CK7阴性PEAC病例中可呈阳性表达[19]。

普通型肺腺癌最常见的基因突变是EGFR 突变，其他突变主要包括ALK 融合基因突变、ROS1 融合基因突变等，KRAS突变很少见；而PEAC 以KRAS 突变最为常见，很少有EGFR、BRAF 和ALK 基因发生异常，KRAS突变的发生率在亚洲和非亚洲PEAC 患者中也存在差异(22% 比60%)，KRAS 是 PEAC 最 重 要 的 突 变 基因[17-18，20-22]。需要注意的是，在CK20 和CDX-2 阴性表达的PEAC中，EGFR 比KRAS突变率高[23]。

4 肺肠型腺癌临床特征

PEAC在中老年、病灶较大的患者和晚期患者中发生率更高[18，23]，且男性多见，而普通型肺腺癌发病率女性略高于男性。有文献报道，PEAC 好发于吸烟患者[24]，亦有文献报道非吸烟者更易患PEAC[25]，吸烟是否为PEAC 的危险因素尚需要进一步研究。

PEAC的临床症状与普通型肺腺癌相似，主要包括咳嗽、咳痰、痰中带血、气促、胸闷、声嘶等，部分患者伴胸背部的持续疼痛。研究发现PEAC 中淋巴结转移率高于普通型肺腺癌；此外，PEAC中临床分期Ⅲ/Ⅳ期的患者比例比普通型肺腺癌高，通过分析既往的报道[26-27]，不难发现PEAC的临床分期通常较晚，由此提示临床早期诊断的重要性。

PEAC影像学表现与浸润性肺腺癌类似，胸部X 线或CT 上大多表现为肺部占位性病变，主要为实性结节或磨玻璃结节，可见分叶、毛刺、支气管充气征，伴/不伴肺门、纵隔淋巴结肿大，好发右肺，常位于肺周边；另有报道PEAC胸部CT 表现酷似肺炎[28]。

与PEAC 相关的肿瘤标志物包括癌胚抗原(carcinoembr yonic antigen，CEA)、CA199、CYFRA21-1和NSE等，CEA、CA199是对肠道恶性肿瘤特异性较高的肿瘤标志物，胃肠道恶性肿瘤的血清中CEA、CA199值明显升高；CEA 作为一种广谱肿瘤标志物，在肺癌的血清中也有升高，其中肺腺癌的血清CEA 升高尤为明显；而CYFRA21-1和NSE是对肺癌相对敏感和特异的肿瘤标志物；研究表明PEAC 血清CEA 和CA199值升高明显，显著高于普通型肺腺癌，但跟肺转移性结直肠癌相比较差异无统计学意义，而PEAC 的CYFRA21-1和NSE 升高并不明显[17-18，23]。

5 肺肠型腺癌的诊断

国际上尚无权威的PEAC 诊断标准，目前学术界较为公认的诊断依据概括起来有三点：(1)临床表现以呼吸道症状为主；(2)原发于肺的腺癌；(3)病理提示肿瘤肠型分化成分＞50%，表达或不表达肠道标志物。

根据2011 年国际肺癌研究协会发表的肺腺癌分类标准[3]，当肺腺癌满足肠型分化成分超过肿瘤总体的50%，且至少表达一种肠道标志物，并排除肿瘤来源于胃肠道后，可诊断为PEAC。但在最新的WHO (2015)肺肿瘤组织学分类中，将PEAC定义为组织学上与结直肠腺癌相似的一类原发性肺腺癌，其肠型分化成分超过肿瘤总体的50%，不需要满足至少表达一种肠道标志物的标准[4]。值得注意的是，既往有关PEAC的很多研究并没有证据表明肠型分化率＞50%，此外，CT 或超声引导下的细针穿刺活检获得的样本量有限，故50%的标准尚需考量。

最新研究表明，分子学的应用有助于PEAC 的诊断[29]，该研究使用基于捕获的靶向测序研究了PEAC 和肺转移性结直肠癌 (metastatic colorectal cancer of the lung，MCRC)相关的分子特征，发现PEAC 与普通型肺腺癌表现出相似的突变谱，显示出不同于MCRC 的独特特征，该研究将免疫组织化学标记和遗传标记进行整合，以经典的NSCLC驱动基因，包括ERBB2、EGFR、ALK 和BRAF，作为输入变量，存在NSCLC驱动突变的患者被分为PEAC组；没有NSCLC 驱动基因突变的患者被分为MCRC 组。分为PEAC 组的患者根据APC 基因的状态进一步分组，APC突变患者被归为MCRC 组，野生型APC 患者仍属于PEAC组，准确率为97%。未来的诊断模型可能会从传统的组织病理学诊断转向基于二代测序法的组织病理学诊断，其中分子学特征将在临床决策中发挥关键作用。

6 肺肠型腺癌的鉴别诊断及其研究进展

6.1 肺肠型腺癌与普通型肺腺癌的鉴别 在形态学上，虽然普通型肺腺癌常有腺管状、乳头状或筛状结构，但瘤细胞极少呈高柱状假复层排列，瘤细胞多呈圆形或卵圆形，细胞核类圆，坏死虽可见但粉尘状核碎裂少见。

免疫表型方面，PEAC 与普通型肺腺癌都可以表达CK7、TTF-1、Napsin A 等。但普通型肺腺癌不表达肠型分化的免疫标志物CDX2、CK20、MUC2等。

分子学方面，目前的研究表明PEAC 主要以KRAS突变为主，而普通型肺腺癌以EGFR 突变多见[17-18，20-22]。

6.2 肺肠型腺癌与肺转移性结直肠癌的鉴别 PEAC 与肺转移性结直肠癌均好发于中老年人，两者在年龄、性别、吸烟史方面差异均无统计学意义[18，29]。PEAC 一般只累及单一的病变器官，而肺转移性结直肠癌常伴结直肠癌，患者除有呼吸系统疾病的临床表现，还同时有消化道异常的症状，诊断为肺转移性结直肠癌时，多数器官已发生淋巴结的转移。

PEAC与肺转移性结直肠癌在形态学上相似度很高，但肺转移性结直肠癌显示组织学的单一性，除腺管状排列外，无其他组织学亚型，且在发生转移的肺组织中，肿瘤组织边界清楚，通常不累及癌旁正常肺结构。

此外，在免疫表型方面，肺转移性结直肠癌中CK7、TTF-1、Napsin A 等免疫标记通常呈阴性。目前的研究结果表明，β-catenin、cadherin-17 和SATB2 是有用的区分PEAC和肺转移性结直肠癌的免疫组织化学标记。与肺转移性结直肠癌相比，PEAC具有更高的CK7表达和更低的CDX2、β-catenin、cadherin-17 及SATB2 表达，β-catenin、Cadherin-17和SATB2联合应用或可作为PEAC 和肺转移性结直肠癌鉴别诊断的潜在最佳标志物[19，30]。

在分子学方面，最新的研究提出DNA 甲基化图谱能够可靠地区分PEAC和肺转移性结直肠癌[21]，另有研究发现PEAC与普通型肺腺癌表现出相似的突变谱，显示出不同于肺转移性结直肠癌的独特特征[29]，通过检测基因突变有助鉴别PEAC与肺转移性结直肠癌，但该研究结果存在着明显的局限性，该方法并不适用于不发生基因突变的PEAC。

7 肺肠型腺癌的治疗进展

PEAC作为一种少见的肺腺癌组织学变型，目前主要的治疗原则同普通型肺腺癌，但亦有其特殊性。

2015年Garajová等[31]确定了PEAC的mi RNA 谱与普通型NSCLC 的mi RNA 谱相类似，但与结直肠癌不同。NSCLC化疗方案可以控制PEAC，部分PEAC 患者已被证实在铂类药物和培美曲塞联合应用中获益，而结直肠癌的治疗方案却没有效果。

有学者提出联合抑制DDR1 和Notch 信号可能是KRAS突变型肺腺癌的有效靶向治疗[32]，另一项研究结果则为曲美替尼联合FGFR1 抑制剂治疗KRAS突变型肺癌提供了强有力的机制支持[33]。推测KRAS突变的PEAC亦可能有类似结果，但尚需进一步研究证实。

对于NSCLC，高CEA 水平 (≥20μg/L)是EGFR 突变患者靶向治疗获益的独立阳性预测因子，PEAC 却与之不同。虽然PEAC的CEA 水平显著高于普通型肺腺癌，但其EGFR 突变率极低，远低于KRAS突变率，在临床上相当于在PEAC中无法使用酪氨酸激酶抑制剂，因此有研究提出PEAC使用EGFR 酪氨酸激酶抑制剂可能是不合理和无效的[17]。

2019年 《中国临床肿瘤学会 (CSCO)原发性肺癌诊疗指南》[34]推荐免疫抑制剂如帕博利珠单抗作为Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌NSCLC 的一线治疗方案，PD-1、T MB、MMR 突变是与检查点阻断免疫治疗反应相关的预测标志物，高PD-1、T MB的NSCLC患者更易受益于免疫抑制剂治疗。有学者研究发现PEAC 高表达PD-1，且T MB 水平明显高于普通型肺腺癌，因此提出PEAC 患者有可能受益于免疫检查点抑制剂治疗[17，35]，然而这种新颖的治疗方法是否对PEAC患者安全且有效，有待深入研究，还需要更多的临床试验证实其可行性。

由于PEAC临床报道少，随访困难，缺少大数据分析，目前其预后、生存率及中位生存期尚无共识，还需要大量病例研究及更多的随访数据。

PEAC发病率很低，临床少见，诊断困难，发病机制尚未完全明确，目前无特效治疗方案，因此临床上仍需积累更多的病例进行更加深入的研究，以加深对本病的认识，从而更好的诊疗此病，提高PEAC 患者的生存率，提升生活质量。

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