黄格朗

(广西贵港市人民医院康复科，贵港市 537100，电子邮箱：584023078@qq.com)

【提要】 灯盏花素治疗脑卒中有显著的临床疗效和较好的安全性，但其作用机制尚未完全明确，本文就灯盏花素在减轻炎症反应、减少血管内皮损伤、促进血管生成、减轻细胞凋亡、促进神经细胞生长因子生长、减轻脑水肿等神经保护方面的作用机制进行综述。

灯盏花最早记载于《滇南本草》，为菊科植物短葶飞蓬Erigeronbreviscapus(vant.)Hand-Mazz.的干燥全草，从灯盏花中提取的灯盏花素是其主要有效单体之一，而灯盏乙素是灯盏花素中最主要的有效活性成分，又名野黄芩苷，属于黄酮类[1]。目前，灯盏花素主要用于脑卒中的治疗，有显著的临床疗效和较好的安全性，本文就灯盏花素的神经保护作用机制做一综述。

1 减轻炎症反应

脑缺血再灌注损伤后的炎症反应是一个非常复杂的病理过程，与多种通路及细胞因子间的相互作用有关。研究表明，降低血清超敏C反应蛋白水平可以改善急性脑梗死患者的神经功能缺损[2]。Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)是最早被鉴定的可激活先天免疫系统的重要介质，在脑外伤后广泛表达于神经胶质细胞和神经元中，TLR还能够与缺血时机体释放的内源性和外源性分子相互作用，增加脑组织损伤[3]，阻断TLR4/核因子κB[TLR4/(nuclear factor kappaB，NF-κB)]信号通路后，白细胞介素(interleukin， IL)-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等促炎细胞因子表达下调，从而保护神经元免受损伤[4]。童军卫等[5]研究结果显示，灯盏花素可以抑制脑外伤大鼠TLR4和NF-κB在TLR4/NF-κB信号通路中的表达，降低血清IL-6和TNF-α含量，提示灯盏花素能减轻脑外伤大鼠的炎症反应，从而保护神经元免受损伤。此外，灯盏乙素还可以通过直接抑制与NF-κB活化相关的Src激酶活性来阻断炎症反应[6]。

环氧合酶2可通过促进E-选择素的表达加重脑缺血区的炎症反应，脑缺血早期阻断E-选择素的表达，可以减轻缺血区神经元的死亡[7-8]。杨迎春等[9]研究发现，灯盏花素可降低脑缺血再灌注后大鼠血清环氧合酶2、E-选择素的水平，认为灯盏花素可能通过抑制环氧合酶2和 E-选择素的表达而发挥脑缺血再灌注损伤的神经保护作用。

血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白是细胞黏附分子选择素，是脑梗死发生的危险因素，在特定条件下可使血液循环中的白细胞聚集于血管损伤处，从而促进炎症反应的发生[10]。研究发现，灯盏细辛注射液与通腑清窍汤联合治疗急性脑梗死可有效缓解患者临床症状，促进神经功能恢复，其作用机制可能与下调血小板活化依赖性颗粒表面膜蛋白表达，降低细胞因子介导的中枢神经系统免疫应答，减轻炎症损伤有关[11]。

灯盏花素还可以促进氧糖剥夺损伤后大鼠脑微血管内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物和扩血管物质前列环素，抑制组织纤溶酶原激活剂抑制物和血管收缩物质内皮素的生成，保护细胞损伤，其机制可能也与抑制炎症反应有关[12]。

2 减轻血管内皮损伤、促进血管生成

血浆内皮素1可使血管收缩效应增强，其高表达可引起缺血病变周围区域侧支循环的血管痉挛，进一步增加缺血性病变。灯盏花素注射液与依达拉奉联合应用可降低急性缺血性脑血管疾病患者血浆内皮素1的表达水平，有助于侧支循环建立，改善缺血区组织损伤[13]。研究表明，胰岛素抵抗越严重，表示机体的炎症状态越严重，斑块稳定性越差，脑血管病的发生率越高，而灯盏花素通过参与代谢调控、炎症反应、有机氮化合物代谢等生物过程，干预人体内重要的信号传导通路发挥抗胰岛素抵抗作用。陈晨等[14]研究结果提示，灯盏乙素对高血压诱导的脑基底动脉血管内皮损伤具有保护作用，可能与灯盏乙素可非竞争性地拮抗血栓素受体激动剂 U46619 所致血管收缩有关。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)直接参与缺血、缺氧组织或器官的血管内皮细胞增殖和血管生成[15]。灯盏花素可以降低血清神经元特异性烯醇化酶、血管紧张素2、IL-6含量，减轻炎性反应对VEGF的敏感性，促进血管生成，发挥改善脑微循环和保护脑组织的作用[16]。灯盏细辛注射液能促进VEGF的表达，抑制基质金属蛋白酶9的过度表达，动员内皮祖细胞，促进血管生成，保护脑组织[17]。灯盏细辛注射液还可以通过上调局灶性脑缺血再灌注后大鼠的VEGF 和 VEGF 受体 Flk-1的表达，减轻脑缺血再灌注后血管内皮炎症程度，诱导缺血区血管内皮细胞增殖和侧支血管的生成，而缺血区局部脑血流量的增加和脑梗死面积的减少在改善脑缺血再灌注损伤引起的血管内皮功能障碍中起着至关重要的作用[18]。

3 减轻细胞凋亡

在脑梗死急性期，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)-3是引发细胞凋亡的关键蛋白酶，可以诱导细胞凋亡，导致神经元死亡[19]。郝丕达等[20]使用灯盏花素治疗脑缺血再灌注损伤大鼠，发现灯盏花素可明显抑制脑缺血后大鼠caspase-3的表达，减轻脑组织损伤，改善神经功能，挽救缺血半暗带区神经元或胶质细胞。作为丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的重要分支之一，p38 MAPK在细胞应激、细胞凋亡、炎症反应、细胞周期和生长等各种生理和病理过程中起重要作用[21]，灯盏乙素可抑制缺氧缺血性脑损伤大鼠p38 MAPK 磷酸化，从而抑制细胞凋亡，提示灯盏乙素对缺氧缺血性脑损伤所致的神经细胞凋亡具有保护作用[22]。灯盏花素可以通过降低caspase-1活性和减少IL-1β的释放，抑制巨噬细胞中核苷酸结合寡聚结构域样受体3炎性小体的活化，从而减轻细胞凋亡[23]。还有研究显示，灯盏花素通过降低脑缺血大鼠脑组织氧化酶2、8-羟基脱氧鸟苷、4-羟基壬烯醛和3-硝基酪氨酸的水平，减少caspase-3蛋白含量和受损脑组织神经元核的数量，上调脑组织中缝隙连接蛋白43、核因子E2相关因子/血红素氧合酶-1的表达，减少细胞凋亡，降低氧化损伤，缩小梗死面积，改善神经功能[24-25]。

4 对神经生长因子的影响

神经生长因子是神经系统中重要的生物活性因子，广泛分布于神经系统和非神经系统中。通过增强脑源性神经营养因子的水平，可促进脑缺血后行为功能的恢复[26]。神经干细胞的增殖和分化有利于神经系统的生长、发育和修复，在缺血性卒中方面具有很大的治疗潜力[27]。Jiang等[28]将脑源性神经营养因子基因修饰后的神经干细胞注射于缺血性卒中小鼠中，结果显示其可以有效地产生脑源性神经营养因子，从而提高小鼠的存活率。还有研究发现，将糖皮质激素受体siRNAs基因敲除后，成年小鼠大脑中的脑源性神经营养因子 /酪氨酸激酶受体TrkB信号被抑制，促炎细胞因子(IL-6、IL-1β和TNF-α)的表达水平升高， 脑源性神经营养因子表达水平减少，脑梗死面积增加，小鼠神经行为缺陷加重[29]。李俊彦等[30]研究发现，灯盏花素通过上调脑源性神经营养因子和TrkB的表达，激活下游信号因子，从而促进大鼠脑源性神经元的存活和生长。拉热等[31]研究结果提示，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠联合灯盏花素可增加脑源性神经营养因子的表达水平，有效改善新生儿缺氧缺血性脑病患儿的神经功能,减少后遗症。

5 对脑水肿、血脑屏障的影响

水通道蛋白4是中枢神经系统与脑水肿密切相关的双向水转运通路[32]，被认为是新生儿缺氧缺血性脑损伤发展、恶化的主要原因之一，缺氧缺血性脑损伤损伤后伴有脑水肿改变，损伤3 h后水通道蛋白4 mRNA表达开始增加，24 h到达高峰[33]。灯盏花素可以显著降低脑梗死大鼠水通道蛋白4蛋白的表达水平及脑含水量，提示灯盏花素可能通过抑制水通道蛋白4的表达来减轻脑水肿[34]。灯盏乙素可减轻缺氧缺血性脑损伤大鼠脑组织水肿,降低低氧诱导因子1α和水通道蛋白9表达水平,抑制神经细胞凋亡[35]。灯盏花素还可以抑制脑组织P-糖蛋白的表达水平，从而修复脑缺血引起的氧化损伤[36]。

6 对细胞色素P450酶基因的影响

细胞色素P(cytochrome P,CYP)450酶基因是分布在人体各种组织中结构和功能相关的超家族基因编码的一组血红素同工酶，其中20-羟-二十烷四烯酸是CYP代谢产物之一，降低20-羟-二十烷四烯酸水平可以减少中风后的脑损伤[37]。CYP4A是脑血管功能障碍的调控受体[38]，抑制CYP4A11的表达，可以促血管松弛[39]。研究发现，灯盏花素可通过下调脑组织中CYP4A1、CYP4A3、CYP4A8的表达来改善大鼠脑缺血再灌注损伤，降低脑缺血再灌注损伤大鼠的死亡率和行为功能评分[40]。

7 小 结

此外，灯盏花素还具有减弱缺血半暗带区神经元和星形胶质细胞的自噬，促进内皮细胞合成一氧化氮，减少血管壁中血栓素A2的合成，抑制血小板活化和聚集，降低血栓发生的风险等功能[41-42]。

综上所述，灯盏花素的脑保护作用机制可能与减轻炎症反应、减少细胞凋亡、减轻脑水肿、促进血管生成、增加脑源性神经营养因子等有关。随着研究的深入，灯盏花素的神经保护作用机制会更加明确，从而为临床脑血管病的治疗提供更可靠的理论依据。