陈立强 吴二利 张家墉 曹忠强 王少辉

(1 陕西中医药大学第一临床医学院，咸阳市 712046，电子邮箱:1547952466@qq.com；2 陕西中医药大学附属医院普外二科，咸阳市 712000)

【提要】 营养支持是指通过口-肠道及肠外给予患者营养及能量支持，以改善患者营养不良、提高机体免疫力。营养支持包括肠外营养和肠内营养支持两种方式。肠道微生态作为机体内不可忽视的一部分，对胃肠消化系统的正常运行起着至关重要的作用。营养支持对肠道微生态平衡的影响目前仍处于研究发展阶段。因此，了解营养支持与肠道菌群的关系，对患者肠道功能的恢复以及减少并发症的发生有着重要意义。本文就肠道菌群的作用与影响因素、营养支持与肠道菌群关系等研究进展进行综述。

营养不良一直是影响住院患者疾病预后的重要因素,而营养支持的目的是供给机体细胞代谢所需要的营养物质，维持组织器官结构与功能，改善营养不良，是治疗疾病，尤其是治疗外科危重病患者的重要手段。美国《成人重症患者营养支持治疗与评定指南》指出，营养支持的方式首选肠内营养,但当胃肠道功能损害不能正常工作或机体不能耐受时应当选用肠外营养[1]。然而，长期使用营养支持也会带来一系列并发症,如肠功能紊乱、肠道菌群失衡、肠外营养相关性肝损伤等[2]。肠道菌群作为肠道微生态的重要组成部分，是机体自身免疫系统的一部分，肠道微生态平衡是保证宿主正常生理功能的前提，正常肠道微生物群是人体的天然生物屏障，起到促进营养物质吸收、提高肠道免疫力、杀灭外来微生物及提高代谢的作用[3]。因此，研究营养支持与肠道菌群的关系显得十分重要。本文就肠道菌群的作用及影响因素，营养支持与肠道菌群关系的研究进展做一综述。

1 肠道菌群概述及其影响因素

1.1 肠道菌群的概述 人体肠道内存在着数以万亿计的微生物，其种类多样，并且肠道菌群之间互相适应、互相依赖、互相制约,共同维持微生态的相对动态平衡[4]并构成人体微生态系统，这些数量庞大的微生物对调节机体免疫防御、肠道功能以及营养代谢有着至关重要的作用[5]。肠道微生物不仅与肠道健康密切相关，还与人体众多脏器系统关系密切，据此有学者提出肝-肠轴[6]、肺-肠轴[7]、心-肠轴[8]等理论。然而，有研究表明，肠道菌群变化多样，个体之间存在显著差异[9]，这使得肠道微生态的研究更具挑战。

1.2 肠道菌群的影响因素 人体肠道菌群的变化既受内环境的影响，也受外环境的影响，其参与人体代谢循环，对人体的健康有直接影响。(1)食物。食物作为机体代谢所需能量的主要来源，对肠道菌群结构有直接影响。研究表明，高膳食纤维(如谷类、蔬菜、水果等)低血糖生成指数饮食能够使Ⅱ型糖尿病患者肠道菌群种类和数量发生明显改变[10]，而蔬果中的类黄酮素能够促进肠道中一些有益菌的生长[11]；还有众多食物如豆类、奶类、油脂和糖类等，均可对肠道菌群产生一定的影响[12]。(2)运动。运动能提高机体免疫力，对人体健康有着促进作用。研究结果显示，肠道菌群的状态会影响小鼠的运动能力；同时，运动还可调节菌群的多样性[13]。对于运动影响肠道菌群的机制，目前认为主要有以下几种：运动调节胆汁酸分泌从而影响肠道菌群[14]、运动降低脂多糖水平从而影响肠道菌群[15]、运动增加丁酸盐含量并增强黏膜屏障从而影响肠道菌群[16]等。(3)宿主因素。肠道菌群除了受外界因素的影响外，宿主自身的调控也不容忽视。肠道菌群因其庞大的种类和数量，被称为“元基因组”[17]。Goodrich等[18]发现，遗传因素是影响肠道菌群的重要因素，他们对416对双胞胎的1 000多个粪便样本进行对比分析，发现双胞胎之间粪便菌群存在相似性，而同卵双胞胎粪便菌群相似性高于异卵双胞胎。这表明人体肠道微生物群受宿主基因影响。除了上述因素外，影响肠道菌群的因素还包括年龄[19]、环境[20]、药物[21-22]等。这些因素均可直接影响肠道微生态的平衡，并且个体之间这些因素影响肠道菌群的程度存在明显差异。

2 肠道菌群与机体稳态的维持

在机体稳态的维持中，消化系统起着重要作用，肠道微生物群作为消化系统的重要组成部分，具有促进物质代谢与合成,维持营养状态、免疫平衡和机体健康的生理功能。肠道微生态紊乱是机体稳态破坏的主要表现形式。研究证实，肠道菌群改变会影响肺脏微小RNA的表达，进而干扰宿主病毒免疫功能，影响机体稳态[23]。此外，肠道微生物还可以调节效应/调节性T细胞平衡,进而促进免疫稳态[24]。近年来，肠道菌群作为影响机体稳态的一个新靶点，已被广泛关注。目前机体稳态对肠道菌群的影响还未被完全了解,但是有研究表明二者之间存在着相互的关系[25]。因此，在机体稳态的维持中，肠道菌群的作用也不可忽视。

3 营养支持对肠道菌群的影响

营养支持的方式主要有肠内营养和肠外营养支持。肠内营养支持的操作更为简便，能够保障正常肠道结构的完整性及功能，并且具有费用低、并发症少等优点[26]；但留置胃管等管道不利于咳嗽、排痰等操作，并且增加了反流、误吸等风险，长期放置可导致鼻咽部溃疡[27]。肠外营养支持能够缓解胃肠道的压力,更适合外科手术前后的营养支持治疗，可以加快体内细胞的代谢,保持体内细胞的良好功能,降低术后并发症的发生[28]；但可增加感染、导管相关并发症的发生率，且伴有较高的高血糖并发症发生率[29]。

3.1 全肠外营养对肠道菌群的影响 肠外营养支持是指通过静脉给予患者氨基酸、脂肪、碳水化合物、维生素及矿物质等营养物质，以维持生命体征的平稳[19]。国内有学者研究发现对腹腔感染大鼠给予全肠外营养支持治疗3 d内，大鼠出现不同程度的粪便稀薄、色泽淡黄等变化,且体重降低明显，同时肠道菌群的数量以及多样性明显减少[30]。动物实验研究发现，给予全肠外营养的小鼠，其肠道菌群中沙门氏菌属、埃希菌属、变形杆菌属和拟杆菌属的细菌明显减少[31]，且接受全肠外营养的大鼠肠内厚壁菌与拟杆菌的比值、细菌种群的组成发生了显著变化[32]。Parm等[33]给予坏死性小肠结肠炎新生儿长期肠外营养支持，发现与未给予肠外营养者相比，其肠道菌群具有更丰富的多样性和更高的革兰阴性菌含量，且死亡率较低。这些研究表明，肠外营养支持可打破正常肠道菌群的微生态平衡，这种平衡的改变在一定程度上有利于疾病的预后，这可能与患者本身的耐受性及支持方案的不同有关。长期肠外营养支持使肠道菌群发生紊乱的原因目前尚未明确，但可能与肠道菌群所需营养物质的供应缺乏有关。针对完全肠外营养支持引起的不利影响，有研究指出，添加丁酸盐的肠外营养混合物能增加黏蛋白、紧密连接蛋白和宿主防御肽的表达，并改善肠外营养引起的肠道通透性恶化引起的菌群紊乱[34]，但这一结果仍有待进一步研究证实。

3.2 全肠内营养对肠道菌群的影响 肠内营养支持是指通过管饲或者胃肠道给机体提供代谢所需要的营养物质及各种营养素的营养支持方式[35]。全肠内营养支持可有效改善肠道菌群的状态，并且很少发生不良反应。范春江等[36]发现经肠内营养支持治疗后，缺血性脑卒中患者肠道菌群的种类、数量以及炎症因子水平均发生明显改变。曾小康等[37]发现，接受全肠内营养支持的重症胰腺炎患者的血清内毒素、D-乳酸以及二胺氧化酶水平均低于全肠外营养支持治疗的对照组，且肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌及拟杆菌水平明显高于对照组，感染发生率及死亡率明显降低，这表明早期肠内营养支持可以有效降低肠道黏膜损伤程度,调节肠道菌群失衡，降低感染及死亡风险。另有研究证明，严重烧伤可导致肠道微生物群的失调，而肠内营养能有效促进肠道微生物群的恢复[38]。Gerasimidis等[39]发现，全肠内营养支持治疗的克罗恩病患儿肠道细菌总体多样性和丰富度均降低，而在恢复正常饮食后，微生物的多样性又很快增加。以上研究均表明，肠内营养可改善患者营养状态及肠道菌群环境,并降低疾病相关感染发生率及死亡率。

在肠内营养支持治疗期间，个体肠道微生物群的代谢有明显的差异。由于胃肠道不耐受，部分患者在初始阶段不能耐受足量的肠内营养[40]，这意味着肠道菌群对肠内营养的摄入也存在一定的抵制和防御反应。此外，肠道菌群生长所需要的营养物质主要来源于肠道喂养，并且能对不同的食物迅速做出不同反应，以满足人类饮食的多样性[41]。也就是说肠道菌群可以适应不同肠内营养支持，并且对其做出相应的反应。总而言之，肠内营养为菌群提供生存所需的营养物质，加快菌群的繁殖，增加其多样性，从而改善肠道菌群，影响疾病的发生发展。

3.3 联合营养支持与肠道菌群 动物实验研究表明，与肠外营养支持相比，联合营养支持(肠内+肠外营养支持)能够降低腹腔感染大鼠的死亡率，且可增加大鼠肠道双歧杆菌、乳杆菌和产气荚膜杆菌的数量[30]。贾力维等[42]研究发现，与单纯肠外营养支持相比，肠内与肠外营养支持联合治疗能降低菌血症的发生，有效防止肠道菌群移位，改善肠道功能，降低死亡率。万荣文[43]给予重症胰腺炎患者采用不同的营养支持治疗，结果显示，肠内与肠外联合营养支持治疗的患者肠道中大肠埃希菌、肠球菌数目显著增多，而双歧杆菌、乳杆菌数目明显减少。陈启龙等[44]研究表明，与全肠外营养组相比，肠内肠外联合营养支持组可明显减少胰腺感染的发生，避免肠道细菌移位，保护肠道黏膜屏障。以上研究表明，联合营养支持可以更好的调节肠道菌群、促进肠道功能恢复，维持肠道菌群稳态，机体有更好地耐受性和适应性。临床上可采用联合营养支持的方法，这既可避免单纯肠内营养和肠外营养支持的不足，又可发挥其各自优势，更好地调节肠道菌群的稳态，促进疾病的康复，减轻患者痛苦。

4 小结与展望

近年来，肠道菌群作为疾病治疗新的研究方向受到关注，而营养支持对于机体稳态及肠道菌群的影响也逐渐被人们所认知。机体营养的缺乏直接影响人体的免疫力和肠道菌群的多样性。虽然肠外营养会改变肠道菌群的数量及生存环境，打破肠道微生态的平衡，但也有研究表明其存在的合理性；肠内营养可以很好地维持肠道菌群的稳态，但也容易出现不耐受现象；而联合营养支持能更好地维持肠道微生态的平衡和机体稳态。营养支持、肠道菌群和机体稳态之间可相互影响，明确三者之间的相互关系以及作用机制对减少营养支持治疗的不良反应和疾病的预防，以及保持肠道内环境的稳定有着重要指导意义。