吴诗妍 张英丽 张雨馨 张平

作者单位： 310053 浙江中医药大学第二临床医学院（吴诗妍 张雨馨）

310022 中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院），中国科学院基础医学与肿瘤研究所（张英丽 张平）

卵巢癌的发病率位于女性常见生殖道恶性肿瘤的第3位，死亡率居第一，由于大部分卵巢癌患者在初次发现确诊时已到晚期。美国癌症协会（ACS）报道，2019年美国约有2,2530例新发卵巢癌患者，其中约有1,3980例死亡［1］。腹膜后淋巴结转移是卵巢癌的常见转移方式之一，影响分期及预后。与相同手术病理分期的其他卵巢癌相比，腹膜后淋巴结转移的卵巢癌表现出明显的预后优势［2-8］，2014年，国际妇产科联盟（FIGO）重新修订了卵巢癌分期，将仅有腹膜后淋巴结转移而无腹膜受累的卵巢癌分期至IIIA1期［9］。美国国立癌症综合网络（NCCN）推荐，IIIB期之前的卵巢癌全面分期手术应包含系统性腹膜后淋巴结清扫（SL），IIIB期以上可仅切除肿大的腹膜后淋巴结，但SL是否真的对预后有益仍存在争议。因此，术前如何正确评估淋巴结转移状况，从而对合适的患者施行SL就成了亟待解决的问题。本文将从FIGO分期改变的依据、晚期卵巢癌SL的争议以及腹膜后淋巴结转移的诊断等方面进行综述。

1 FIGO分期的改变

腹腔种植和腹膜后淋巴结转移是卵巢癌的主要转移途径，对疾病分期及预后有着重要影响。其中，淋巴结转移途径有三：沿卵巢血管经卵巢淋巴管向上至腹主动脉旁淋巴结；沿卵巢门淋巴管达髂内髂外淋巴结，经髂总至腹主动脉旁淋巴结；沿圆韧带进入髂外及腹股沟淋巴结。所有生殖道恶性肿瘤中卵巢癌表现出最广泛的淋巴结扩散，即使患者病灶局限于卵巢，也有大约13%因出现腹膜后淋巴结转移而成为III期［10］。因为卵巢癌在早期即可出现淋巴结转移，自1987年起FIGO将腹膜后淋巴结转移纳入卵巢癌分期的依据。IIIC期的卵巢癌，根据转移方式不同分为两个不同的亚组：仅出现腹膜后淋巴结转移而无腹膜累及；盆腔外腹膜转移灶＞2 cm。这两个亚组分别代表两种完全不同的转移模式，而当时并没有证据证实两者的预后是否相同以及将两者划入同一分组是否合理，因此许多专家学者提出了疑问并对此进行研究。

GASIMLI等［2］回顾性分析218例接受完全细胞减灭术的IIIA1和IIIC期原发性卵巢癌的临床病理资料，发现仅腹膜后淋巴结转移的患者其5年生存率（OS）为91.7%，5年无进展生存率（PFS）为64.3%，远远高于存在腹膜转移的IIIC期患者。BAEK等［3］通过多因素及生存分析发现，满意减瘤（R1）可以改善卵巢癌患者的预后，且仅淋巴结转移的IIIC期患者的预后明显优于其余IIIC期患者，在该研究中甚至优于IIIA、IIIB期患者，因此认为重新评估FIGO分期系统很有必要。GROSSI等［4］分析仅腹膜后淋巴结转移的IIIC期卵巢癌患者的十年生存状况，得出与上述研究相同的结论，认为该亚组的卵巢癌患者存在明显的预后优势。SAHIN等［5］对非浆液性（粘液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、混合性癌）III期卵巢癌患者进行回顾性研究，发现仅腹膜后淋巴结转移的分组5年PFS为66.4%，5年生存率为74.4%，远高于仅腹膜转移组（37.6%/54%）和两者均受累组（25.5%/36%）的患者。此类多项研究均证实，因腹膜后淋巴结转移而分期至IIIC期的卵巢癌患者与其余IIIC期患者相比存在明显的预后优势［7-8］。因此，2014年起FIGO组织对III期卵巢癌进行修订，将其中仅有单纯腹膜后淋巴结转移而无腹膜转移的部分由旧版的IIIC期重新分期至IIIA1期，并根据转移灶大小分为IIIA1（i）和IIIA1（ii）［9］，该分期方式沿用至今。

2 晚期卵巢癌腹膜后淋巴结清扫

初次减瘤术（PDS）联合术后以铂类为基础的辅助化疗，是国际公认的卵巢癌初次治疗的标准方式。目前，SL在早中期卵巢癌手术病理分期中的作用已被广泛接受，但其在晚期卵巢癌手术中的意义仍存在争议。2020年NCCN指南推荐早期卵巢癌的全面分期手术应包含SL，晚期卵巢癌可仅切除肿大的腹膜后淋巴结，但仅通过影像学检查及术中探查并不能准确判断腹膜后淋巴结是否转移。部分晚期卵巢癌患者术前影像学检查及术中探查均提示腹膜后淋巴结阴性，但术后病理证实存在淋巴结转移，所以晚期卵巢癌患者是否需要行SL仍存在很大的争议。

三项前瞻性随机试验（AGO-OVAR trials 3，5，and 7）联合探索分析认为，IIB-IV期患者满意减瘤后进行淋巴结清扫可生存获益，但需行进一步前瞻性试验证实［11］。PAIK等［12］一项回顾性研究表示，当晚期卵巢癌患者进行满意减瘤时，淋巴结切除与更长的OS及复发后生存有关。EOH等［13］回顾性分析了158例晚期卵巢癌发现，无可疑淋巴结阳性的患者行SL比仅行淋巴结取样能获得更长的PFS；而无论有无可疑淋巴结，SL组的生存率都要优于淋巴结取样组，因此认为SL具有治疗意义，能改善患者预后。然另一项前瞻性随机对照试验却未能证实SL对OS的改善作用［14］。LION试验［15］入组术中R0且淋巴结阴性的IIB-IV期卵巢癌患者，随机分配至SL组和淋巴结活检组，结果显示两组患者预后并无差异，且SL组术后并发生发生率更高，因此不建议对术中达R0且临床阴性淋巴结的晚期卵巢癌患者实行SL。最新的NCCN指南采纳了LION试验的研究结论，对于晚期卵巢癌增加了“临床阴性淋巴结不需切除”的条目，但这一决策是否合理仍需更多前瞻性临床研究加以证实。

3 腹膜后淋巴结转移的评估

腹膜后淋巴结转移的部位和数量均可直接影响患者的分期和预后。鉴于淋巴结清扫在晚期卵巢癌手术中的价值仍存在争议，术前如何正确评估淋巴结转移状况，从而选择合适的患者施行淋巴结清扫术以提高治疗效果及改善预后成为亟待解决的问题。临床上，影像学检查是评估卵巢癌患者淋巴结转移的重要手段，研究发现临床指标和肿瘤特征也能在一定程度上预测淋巴结转移。

3.1 影像学检查 （1）CT/MRI：是目前临床应用最为广泛的腹膜后淋巴结的影像学检查方法，两者在诊断腹膜后淋巴结转移方面均有一定的特异性和敏感性。与CT相比，MRI具有更高的软组织对比度，且没有电离辐射暴露。NASSER等［16］回顾性研究155例原发性晚期（n=105）或复发（n=50）的疾病患者，比较其术前CT结果与术中组织病理学结果的一致性，结果显示CT表现对所有疾病部位（横膈、脾脏、大肠、小肠、直肠）均具有高特异性（98%～99%），而在腹膜后淋巴结的敏感性（63%）和特异性（78%）相对较低，可能与晚期疾病有50%的阳性淋巴结为微观肿瘤浸润无法在CT上成像相关。MICHIELSEN等［17］进行了一项94例原发性卵巢癌（I-IV期）的前瞻性研究，比较全身MRI和增强CT预测非满意减瘤的结果，关于腹膜后淋巴结CT与MRI的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），分别为86.7%/100%、94.9%/98.7%、76.5%/93.8%、97.4%/100%、93.6%/98.9%，说明MRI检测腹膜后淋巴结转移更有优势。（2）PET / CT：以18F标记的氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）作为显像剂，通过病灶对显像剂的摄取来反映其代谢变化。近年来，PET / CT逐渐受到妇科肿瘤医师的青睐，其检测双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结的转移，敏感性、特异性、PPV、NPV分别为83.8%、92.6%、81.6%和93.6%，与CT或MRI相比大大提高［18］。YUAN 等［19］对比 CT/MRI和 PET-CT检测淋巴结是否转移的成像表现，认为FDG-PET/CT检测卵巢癌淋巴结转移优于增强CT和MRI，而CT和MRI成像具有相似的诊断性能。目前，影像学上最为广泛接受的淋巴结诊断标准为短轴直径＞10 mm或8 mm，但基于大小的淋巴结表征系统存在一定局限性，＜10 mm的淋巴结有21%为恶性，＞10 mm的淋巴结有40%为良性。PET/CT诊断准确率的提高，可能是由于检测到FDG摄取的阳性小淋巴结（最大直径≤1 cm）而突破了基于大小的淋巴结表征系统的局限性。

3.2 血清肿瘤标志物 （1）血清癌抗原CA125（CA125）：由BAST等在1981年提出，约90%的晚期卵巢癌患者和50%的早期卵巢癌患者都存在CA125升高［20］，是研究最广泛的卵巢肿瘤标志物，具有诊断和预测预后的作用，还可以用于检测复发［21］。目前，卵巢癌患者的血清CA125水平提示淋巴结转移的意义和CA125的截断阈值点尚有争议。YAVUZCAN等［22］认为，血清CA125浓度在300～1000 U/ml的患者更易发生淋巴结转移，但淋巴结转移的数目与CA125水平无关。AYHAN等［23］发现，除淋巴结转移状态外，CA125水平还与转移淋巴结数量有关，多因素分析显示约59%转移淋巴结数量＞4的患者其CA125＞500 U/L，而在转移淋巴结数量＜4的患者中该比例为42%，故认为CA125水平高提示更多的淋巴结转移数目。有土耳其学者研究发现，术前CA125水平可单独预测淋巴结转移，CA125水平的截断点阈值为123.0 kU/L时，所得敏感度、特异度最高［24］。KIM等［25］通过ROC曲线确定术前CA125水平的截断点阈值为535 U/ml，此时灵敏度为70%，特异度为83.1%。虽然高水平CA125可能对淋巴结转移有提示作用，但截断点阈值仍没有统一标准。（2）血清人附睾蛋白4（HE-4）：CA125因其敏感性高一直是卵巢癌最广泛使用的血清标志物，但不应忽略其相对较低的特异性。HE-4是临床上检测卵巢癌的一种新型肿瘤标志物，具有敏感性且特异性和准确性也较高［26］，但其与淋巴结转移的关系尚未明确。TANG等［27］研究发现，术前HE-4的中位水平在淋巴结转移组和非转移组中分别为618 pmol/L和406 pmol/L（P=0.314），说明术前HE-4与淋巴结转移无关。而MANGANARO等［28］研究发现，复发的9例卵巢癌患者中有6例出现淋巴结转移，且与HE4水平上升相符。REN等［29］设计了一个miR-193a-5p、HE-4、CA125联合的卵巢癌诊断模型，发现该模型与卵巢癌的分期及病理类型无关，与分级和淋巴结转移相关，且联合模型的诊断有效性优于三者单独应用。中南大学LUO等［30］研究发现，HE-4 mRNA的表达与淋巴结转移呈负相关，无淋巴结转移组患者的HE-4水平明显高于淋巴结转移组。由此可见，HE-4水平对卵巢癌淋巴结转移是否有提示作用仍存在争议。（3）病理特征：HEITZ等［31］研究发现，高级别浆液性、低级别浆液性和高级别子宫内膜样卵巢癌的淋巴结转移概率随着分期增加而增加，而早期粘液性癌和低级别子宫内膜样癌较少发生淋巴结转移。YAVUZCAN等研究认为，浆液性癌淋巴结转移概率明显高于子宫内膜样癌和粘液性癌［22］。BOGANI等［32］研究发现，所有淋巴结阳性的患者均存在腹主动脉旁淋巴结转移，多因素分析显示高级别浆液性及肿瘤双侧性与更高的淋巴结转移率相关。BACHMANN等［33］报道，盆腔与腹主动脉旁淋巴结均存在转移是最常见的转移模式，肿瘤分级（1/2级和3级）、浆液性癌，及子宫内膜样癌是淋巴结转移率的独立预测因素，研究还发现浆液性癌且有淋巴结转移的患者其OS是非浆液性癌且无淋巴结转移患者的3倍。通过多因素分析，ZHOU等［34］发现浆液性癌、肿瘤分级2/3级、CA125＞740 U/ml与更高的淋巴结转移率正相关。

4 小结

综上，淋巴结转移可能与病理类型、肿瘤分级、血清CA125水平、血清HE-4水平相关。目前，还没有明确能够有效预测淋巴结转移的指标。浆液性癌淋巴结转移的发病率最高，肿瘤分级为2/3级的患者更易发生淋巴结转移，1级的患者很少发生淋巴结转移。术前评估腹膜后淋巴结状态时，除依靠CT/MR等传统影像学技术外，PET-CT也不失为一个不错的选择，能够更准确地预测患者的腹膜后淋巴结状态，有利于患者治疗方案的制定。当然，若能结合病理类型、肿瘤分级、肿瘤标志物水平等临床指标，对于腹膜后淋巴结转移判断的准确性将会进一步提高。

卵巢癌淋巴结转移，因其对疾病分期及预后有重要影响而被纳入FIGO分期的参考因素。早期卵巢癌由于全面分期的需要行SL已被广泛接受，但其在晚期卵巢癌手术中的治疗价值仍存在争议。早期研究认为SL能够发现临床阴性的转移淋巴结从而改善预后，但越来越多的研究表明伴随SL而来的还有更高的手术风险及术后并发症，如手术时间延长、术中出血量增加、术后淋巴囊肿发生概率增加等。因此，晚期卵巢癌初次手术时，临床医生需权衡利弊。

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