秦珊珊，孟大全，龚卫静，伍三兰

(1.湖北省孝感市妇幼保健院药剂科，孝感 432000；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科，武汉 430022；3.湖北省重大疾病精准用药医学研究中心，武汉 430022；4.华中科技大学同济医学院附属协和医院呼吸与危重症医学科，武汉 430022)

分子靶向药物具有选择性高、疗效好、不良反应少等特点，可以显著改善癌症患者的生存质量。达沙替尼和埃克替尼均属于酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI)。达沙替尼属于第2代 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂，美国食品药品管理局(FDA)批准其用于对伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病慢性期、加速期和急变期成年患者。目前欧洲白血病网(European Leukmia Net，ELN)指南及美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南均推荐达沙替尼可作为新诊断的慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)患者的一线治疗，其常见的不良反应包括体液潴留、皮疹和腹泻等，胸腔积液占达沙替尼治疗CML患者的20%。埃克替尼属于第1代TKI，是表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的初诊或既往接受过化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物，其主要不良反应有皮疹、间质性肺病、血小板减少和肝损伤等。本例慢性粒细胞白血病合并肺腺癌的患者，同时使用两种靶向药物达沙替尼和埃克替尼进行治疗。临床药师通过对达沙替尼和埃克替尼的体内药动学特点进行分析，为该患者制定完善的药学监护计划，协助临床医生制定个体化治疗方案，取得了一定效果。现总结其监护点，以期为更好地开展此类患者的药学监护提供参考。

1 病例资料

患者，男，61岁，因间断咳嗽9个月，再发20 d入住华中科技大学同济医学院附属协和医院。2019年1月确诊右肺腺癌EGFR(+)，后未行化疗放疗手术等治疗方式。患者20 d前出现咳嗽加重，咯白痰，伴右侧肋下隐痛，活动后心慌气短。2011年确诊CML，开始服用甲磺酸伊马替尼400 mg，qd，自2017年改为口服达沙替尼100 mg，qd，期间未使用其他药物治疗。2019年7月23日行辅助检查：①肺部CT示右肺多发结节，较前(2019年3月21日)右肺水平裂旁结节增大，右侧胸腔积液伴右肺膨胀不全。②超声示右侧胸腔大量积液，胸腔积液病理学示较多组织细胞、间皮细胞和淋巴细胞，免疫细胞化学染色示：claudin-4、CEA、TIF-1、NapsinA均未检出异常表达；胸腔积液生化示总胆固醇 1.93 mmol·L-1，余无异常。患者于7月20日入院，初步诊断：右侧胸腔积液性质待查，右肺腺癌，CML。

2 治疗经过

患者入院后在口服达沙替尼的基础上给予盐酸埃克替尼片125 mg，tid，治疗肺腺癌。患者第2天诉胃部不适，给予注射用奥美拉唑40 mg，qd，胃部不适症状稍改善。患者服药后第5天夜间出现发热，体温达37.8 ℃，可自行退热，同时诉有肌肉骨骼疼痛症状。查血常规(2019年7月26日)：白细胞4.27×109·L-1，中性粒细胞 2.75×109·L-1(64.46%)；C-反应蛋白(CRP)33.4 mg·L-1，血细胞沉降率(ESR)73 mm·h-1，降钙素原(PCT)<0.13 μg·L-1。考虑不除外感染，于第6天给予盐酸左氧氟沙星注射液0.6 g，qd，经验性抗感染治疗，美敏伪麻溶液10 mL，tid和祖卡木颗粒12 g，tid。第6天至第9天，患者仍间断发热。第9天时体温最高达39.9 ℃，使用布洛芬可降至正常。查血常规(2019年7月29日)：白细胞9.93×109·L-1，中性粒细胞8.48×109·L-1(85.4%)；CRP 126 mg·L-1，ESR 105 mm·h-1，PCT 0.37 μg·L-1。临床药师分析用药情况，考虑除感染外，也可能为埃克替尼引起的发热和肌肉骨骼疼痛；医生当日停用埃克替尼，同时将左氧氟沙星注射液更换为美罗培南1 g，q8 h和替考拉宁400 mg，qd。患者于第10天体温恢复正常，疼痛症状减轻，稳定3 d后出院。出院后随访：患者于2019年9月、11月再次出现大量胸腔积液，经穿刺引流之后送检，检查结果同7月一致；该患者于11月再次服用埃克替尼，5 d后再次出现发热和骨骼肌肉疼痛的症状，未行对症处理及抗感染治疗，10 d后停用埃克替尼，停药后发热和骨骼肌肉疼痛症状随即消失，之后未再出现；于2019年12月1日将达沙替尼更换为伊马替尼，之后未再出现胸腔积液。

3 药学监护

3.1食物和药物相互作用 达沙替尼和埃克替尼都经CYP3A4酶代谢，与很多食物和药物存在相互作用[1-4]。因柚子和葡萄柚汁、圣约翰草均属于CYP3A4酶的强效抑制剂，可能会升高达沙替尼和埃克替尼在体内的血药浓度，加重不良反应，因此药师嘱咐该患者服药期间不要与上述影响CYP3A4酶的食物同服[1]。某些对CYP3A4酶有抑制作用的药物，也可能影响达沙替尼和埃克替尼的血药浓度。JOHNSON等[2]在研究达沙替尼的相互作用时发现，酮康唑和达沙替尼同时给药时，比单用达沙替尼时体内的平均Cmax增加4倍，AUC增加5倍。当达沙替尼和利福平同时给药时，达沙替尼的AUC降低了82%。一项体外动力学模型显示，埃克替尼联合酮康唑与单用埃克替尼时的AUC比率为3.22，联合利福平时的AUC比率为0.55[3]。此外，由于达沙替尼的吸收可能与pH值相关，长期使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂抑制胃酸分泌会降低其在血液中的暴露量[4]。本例患者由于胃部不适同时使用奥美拉唑可能降低达沙替尼的暴露量，建议停用奥美拉唑。

笔者目前尚未见相关文献报道达沙替尼和埃克替尼在体内的相互作用。达沙替尼的主要代谢酶为 CYP3A4酶，同时该药也是CYP3A4的底物和抑制剂，对 CYP3A4酶的抑制 Ki(6 μmol·L-1)呈弱时间依赖性；而埃克替尼主要通过CYP2C19、CYP3A4 和CYP2E1[5]代谢，也是 CYP3A4 酶的抑制剂。联用时是否会存在体内相互作用需进一步探讨。因此，对于合并服用达沙替尼和埃克替尼的患者，应着重关注其食物或药物引起的相互作用，加强药学监护。

3.2不良反应监护

3.2.1达沙替尼与胸腔积液的相关性 该患者在服用达沙替尼后，频繁出现胸腔积液，分析可能为肺癌导致的恶性胸腔积液或达沙替尼引起的不良反应。有文献报道[6]，恶性胸腔积液可通过细胞学检查在胸腔积液中找到癌细胞，肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)及胆固醇含量均显著升高，而该患者本次住院胸腔积液检查结果均为阴性，不支持恶性胸腔积液。在此后的随访中，该患者再次因胸水增多入院行穿刺引流，检查结果均不支持恶性胸腔积液，故考虑该患者的胸腔积液与肺癌无明确相关性。HUGHES等[7]报道达沙替尼导致胸腔积液的不良反应发生率高达20%，且可能产生于治疗的任何时间段。患者于2019年12月1日将达沙替尼更换为伊马替尼，之后未使用其他治疗药物，未再出现胸腔积液。采用国家药品不良反应中心的关联性评价标准进行分析：患者出现胸腔积液与使用达沙替尼符合时间等因果相关性，停用达沙替尼后未再出现，基本可排除原发肺癌引起的胸腔积液，由此判定其胸腔积液很可能为达沙替尼所致。

3.2.2埃克替尼与发热、肌肉骨骼疼痛的相关性 该患者口服达沙替尼近3年，本次入院加用埃克替尼，联用5 d后出现了发热和肌肉骨骼游走性疼痛的症状。患者体温最高可达39.9 ℃，服用布洛芬后可降至正常。有相关文献报道[2，8-10]，达沙替尼与埃克替尼均可引起发热、肌肉骨骼疼痛的不良反应。该患者相关症状发生时间为服用埃克替尼后，根据不良反应评价标准初步分析，判定该症状可能与埃克替尼相关。药师建议停用埃克替尼，医师采纳建议。患者于第9天停服埃克替尼，第10天患者体温恢复正常。患者在发热期间除服用达沙替尼和埃克替尼外，同时使用了左氧氟沙星注射液以及祖卡木颗粒、美敏伪麻溶液，不能完全排除其他药物引起的发热。经随访，患者在2019年11月1日再次服用埃克替尼125 mg，qd，5 d以后再次出现了发热和肌肉骨骼疼痛的表现，10 d以后停用埃克替尼，停药第2天体温下降，肌肉骨骼疼痛减轻。此次发热时并未行抗感染治疗，患者症状即缓解，因此判断感染性发热可能性较小。该患者两次发热和肌肉骨骼疼痛的症状均在服用埃克替尼后出现，停药后好转，基本可排除癌性发热。综合分析患者再次用药后该不良反应复现，因暂不能完全排除是否由其他药物和疾病引起，根据药品不良反应关联性评价标准，最终判定与埃克替尼的相关性为可能。

3.3药物不良反应处置

3.3.1胸腔积液的处理 目前国内外有关达沙替尼导致胸腔积液不良反应的防范与处理多有报道，有研究[11]指出乙酰半胱氨酸可能抑制胸腔积液产生，患者于10月尝试口服乙酰半胱氨酸片600 mg，bid，以期能缓解胸腔积液的产生。临床药师告知患者，若出现胸闷胸痛、呼吸困难等症状，需立即入院治疗。患者11月再次出现大量胸腔积液，入院后给予注射地塞米松5 mg、胸腔引流[12]等处理。因目前暂无更好的办法可以抑制达沙替尼引起的胸腔积液，且该患者之前曾服用伊马替尼效果较好而未出现不良反应，药师建议其将达沙替尼更换为伊马替尼。伊马替尼较少有引起胸腔积液的报道，也有研究[11]表明伊马替尼发生胸腔积液的不良反应较达沙替尼更少，国内也曾有达沙替尼不耐受更换伊马替尼未出现不良反应的报道[13]。患者更换药物后未再出现胸腔积液。

3.3.2发热、肌肉骨骼疼痛的处理 发热和肌肉骨骼疼痛的不良反应是埃克替尼常见的不良反应，该患者出现发热和肌肉骨骼疼痛的症状后，使用抗菌药物无明显改善，且再次使用埃克替尼后出现了相同的症状。临床药师建议患者不再继续使用埃克替尼。由于阿法替尼通过P-gp代谢，对肝药酶没有抑制作用，对达沙替尼或伊马替尼治疗无影响，且有文献报道[14-15]阿法替尼可以联合达沙替尼治疗肺癌，因此建议患者改为口服阿法替尼继续治疗。

3.4患者随访 经随访，患者于12月停用达沙替尼，更换为伊马替尼；患者考虑费用问题，停用埃克替尼后，未再针对肺癌继续用药，CT显示肺部肿瘤未有增大，肿瘤标志物较前未见升高。之后3个月内未再出现胸腔积液及胸闷、胸痛、心慌气短、发热、肌肉骨骼疼痛等症状，再次印证了患者在药物治疗过程中出现的胸腔积液很可能与达沙替尼相关，而发热和肌肉骨骼疼痛可能与埃克替尼相关。

4 结束语

该患者慢性粒细胞性白血病合并肺腺癌，有突变靶点，可以使用靶向药物进行治疗，但在靶向药物的选择上存在一定的矛盾。出于药物经济学考虑，患者初始选择了埃克替尼治疗肺腺癌。达沙替尼和埃克替尼均通过肝药酶CYP3A4代谢，且都是该酶的抑制剂，两药可能有潜在的药物相互作用。经分析，该患者出现的胸腔积液很可能与达沙替尼有关，发热和肌肉骨骼疼痛很可能与埃克替尼有关。结合该患者临床状况及药物特点，药师建议将达沙替尼换成伊马替尼，停止服用埃克替尼，及时缓解了患者的药物不良反应。临床药师协助临床医生制定合理的给药方案，提供精细的药学监护，在确保药物疗效的同时关注药物不良反应，提高了患者药物治疗的有效性与安全性。