miR-663b在恶性肿瘤中的研究进展

2021-11-30蔡如玉叶超然朱妍慧沈丽周易喻夏飞吴娴刘晓安

中国肿瘤外科杂志 2021年3期

蔡如玉，叶超然，朱妍慧，沈丽，周易，喻夏飞，吴娴，刘晓安

微小RNA(mircoRNA，miRNA)是一类长度18～22 nt的短链非编码RNA，在调节细胞增殖，细胞周期，细胞凋亡和细胞分化等多种生物学过程中起着重要作用[1]。miRNA可通过形成RNA诱导沉默复合体与靶基因(mRNA)的3′端非编码区(3′UTR)互补结合，在转录后水平调控靶基因的翻译与表达[2]。研究证实，约50%的miRNA位于肿瘤相关的基因组区域。在哺乳动物中，miRNA可控制60%的蛋白质编码基因，其中包括广泛参与肿瘤发生的基因。miRNA在多种肿瘤的不同阶段起到重要作用，故其作为肿瘤生物标志物有很好的应用前景。

miR-663基因家族是灵长类动物特有的一组miRNA，在人类中仅发现了miR-663a和miR-663b两种亚型，但miR-663b在各类肿瘤中的作用及机制与miR-663并不完全相同[3]。目前在多种类型的恶性肿瘤中都能够检测到不同水平的miR-663b的表达，其表达水平与患者疾病的侵袭、转移及预后有关。因此，本文以miR-663b在不同类型恶性肿瘤中影响其发生发展的不同机制为切入点，深入探讨其调控恶性肿瘤的作用。

1 miR-663b在胰腺癌中的抑癌作用

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是恶性程度极高的消化道肿瘤，癌症患者的5年总生存率<5%，中位生存期仅为6个月[4]。有研究表明，miR-663b可使启动子区域超甲基化，这一特性导致miR-663b在胰腺癌中表达下调。同时有多个细胞功能实验证明，miR-663b的过表达能够抑制PC细胞的增殖侵袭和迁移，并诱导其凋亡。Cai等[5]的临床研究发现，miR-663b的表达下调与胰岛素样生长因子2(insulin-like growth factor 2，IGF2)表达水平呈负相关，后经生物信息学分析，荧光素酶报告测定以及回复实验，确定IGF2为miR-663b的直接靶标。另有实验结果也表明，PC细胞中miR-663b呈高甲基化状态，而作为多种组蛋白修饰复合物支架的人源HOTAIR能够破坏miR-663b启动子区域上H3K4me3和H3K27me3之间的平衡，从而在PC细胞和组织中均上调[6-7]。综上，miR-663b被HOTAIR表观遗传抑制，并通过靶向IGF2在PC中发挥其肿瘤抑制功能。

2 miR-663b在鼻咽癌中的促癌作用

鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma，NPC)是我国南方最常见的头颈部恶性肿瘤，其转移较早，严重影响患者的生活质量[8]。Wang等[9]研究发现，与邻近的正常组织和正常的鼻咽上皮细胞相比，miR-663b的表达水平在鼻咽癌组织和鼻咽癌细胞中显著上调(P<0.01)，并且随着NPC的进展而逐渐增加。且在NPC细胞中稳转录miR-663b过表达病毒，能显著促进NPC细胞增殖，而稳转录miR-663b敲低病毒能显著抑制NPC细胞的增殖(P<0.05和P<0.01)。研究者通过进一步实验验证了SMAD7是miR-663b的靶基因，而SMAD7是参与肿瘤细胞上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的转化生长因子(TGF-β)信号通路的抑制剂，故miR-663b可间接促进NPC细胞EMT，这一说法通过蛋白印迹实验得以验证[10]。因此该研究表明，miR-663b可通过直接靶向调控SMAD7，促进NPC细胞的增殖和EMT，从而在NPC中充当肿瘤启动子。此外，有研究探讨了miR-663b的表达水平增加程度与晚期临床阶段的关系，结果表明，在NPC晚期临床阶段，肿瘤抑制候选物2(TUSC2)是miR-663b的新型靶基因。miR-663b在鼻咽癌细胞(CNE1细胞)的转录后水平上负调控TUSC2的表达，从而对CNE1细胞的增殖，迁移和侵袭起促进作用[11-12]。综上，miR-663b可在鼻咽癌不同临床阶段调控多个靶基因，从而实现其促癌作用。