张倩，胡庆华

(中国药科大学药学院，江苏 南京 211198)

嘌呤受体家族主要分为两类：P1腺苷类和P2核苷酸类，其中P2家族则分为两个亚家族：配体门控离子通道型受体(P2X受体)和G蛋白偶联受体(P2Y受体)。P2Y6受体的内源性配体是细胞外核苷酸分子，由二磷酸尿苷(UDP)选择性激活的。在生理状态下，细胞外核苷酸分子的浓度保持在很低的水平，而细胞内的浓度明显高于细胞内的浓度。然而，在炎症、损伤等病理条件下，细胞可将细胞内核苷酸释放到细胞外，通过自分泌、旁分泌等形式激活P2Y6受体，从而产生生物学效应[1]。研究表明，P2Y6可以通过调节细胞因子IL-8的表达来加剧炎症[2]。通过激活NF-κB加速破骨细胞的存活[3]；同时还参与单核细胞和T淋巴细胞的成熟与分化过程[4]；此外，P2Y6还具有调节血管炎症，参与心肌纤维化进程的功能，这些功能与心血管疾病的发生发展密切相关。不断深入的大量研究表明，P2Y6受体很有希望发展成为一个重要的药物靶标。

1 P2Y6R在CVD中作用

1.1 促进血管炎性病变发生 在正常情况下，ECs会抵抗动脉壁上白细胞的黏附和聚集[5]。在肿瘤坏死因子α或脂多糖的刺激下，血管内皮细胞上P2Y6R的表达被选择性地上调，而其他P2Y或P2X受体水平则保持不变。P2Y6R通过激活NF-KB途径，可以诱导白介素-8(IL-8)和血管细胞黏附分子1(VCAM-1)的表达，促进血管炎症的发生[6]；且有研究观察到在P2Y6R拮抗剂治疗下，人微血管内皮细胞中促炎基因表达减弱，且LPS诱导的血管炎症反应在P2Y6R 敲除的小鼠中明显降低[7]。P2Y6加速在过敏性哮喘或败血症等情况下白细胞募集和炎症，而由白细胞募集到血管壁驱动的慢性炎症恰好加剧动脉粥样硬化[8]。……