杨思琦 宋启斌 李清清 综述 姚颐 审校

成纤维生长因子受体(Fibroblast growth factor receptors，FGFRs)信号通路是与维持组织稳态、调节机体代谢和细胞增殖密切相关的信号通路[1]。研究表明，异常的FGFRs信号参与多种恶性肿瘤的发生发展[2]，例如FGFR4在乳腺癌、胰腺癌、肾癌等恶性肿瘤中均处于高表达的状态；过度激活的FGFR3信号通路则被证实与骨髓瘤、宫颈癌以及膀胱癌等恶性肿瘤密切相关[3]。因此FGFRs信号通路被视为多种恶性肿瘤的治疗靶点之一，并且抑制FGFRs信号具有潜在的抗肿瘤价值，可能成为癌症靶向治疗的新策略。

1 FGFRs信号通路简介

FGFRs属于跨膜受体酪氨酸激酶家族，包括四种高度保守的亚型(FGFR1-4)，介导成纤维生长因子(Fibroblast growth factors，FGFs)信号进入细胞[4]。硫酸肝素糖蛋白是细胞膜上的一种带有疏水信号的载体蛋白，可与FGFs可逆性结合，将其从胞外转运到细胞膜受体FGFRs上并防止FGFs在转运过程中被降解或失活，进而激活RAS-ERK、PI3K-AKT、JAK-STAT、MAPK、PKC和PKD等下游信号通路。同时，磷酸化的FGFRs还可活化接头蛋白FRS2，后者可再次激活RAS-ERK和PI3K-AKT信号通路[5]，发挥其生理及病理作用。

FGFRs信号通路是正常细胞生长分化所必须的，参与促血管生成、促胚胎发育和伤口愈合、营养神经和调节内分泌、维持细胞的存活和调节细胞凋亡等生理过程[6]。FGFRs基因突变或扩增与侏儒症、颅缝早闭等遗传性疾病以及恶性肿瘤的遗传易感性息息相关。例如，FGFR1突变主要导致Kallman综合症、Pfeiffer综合症、软骨发育异常等遗传性疾病[7]；FGFR2多态性可导致BRCA2突变的乳腺癌遗传易感性增加；FGFR3突变则与遗传性侏儒症发病有关；……