马明瑞 连洁 刘超 娄长杰 综述 张艳桥 审校

近年来，全球恶性肿瘤患病率持续升高，据流行病学统计，2018年，全球新发肿瘤1 800万，且肿瘤患者死亡率居高不下。在各系统肿瘤中，消化系统肿瘤不仅发病率居于前列，预后也相对较差，特别是食管癌、肝癌及胰腺癌的5年生存率均不超过20%[1]。因此，延长生存期，降低死亡率一直是肿瘤研究的重点。传统的治疗方式包括化疗、放疗、靶向治疗及手术治疗。免疫检查点抑制剂的出现，使肿瘤免疫治疗时代正式拉开序幕。

1免疫检查点抑制剂作用机制及“免疫治疗前移”的背景

免疫检查点(Immune checkpoint)是表达在免疫细胞上的分子，用于降低免疫激活程度，防止自身免疫的发生。但除正常的免疫调节外，这些免疫检查点也可以被肿瘤细胞上表达的物质激活，抑制免疫反应，使肿瘤细胞逃过免疫系统的巡视。现研究广泛的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4，CTLA-4)和程序性死亡蛋白1(Programmed cell death-1，PD-1)。CTLA-4是存在于T细胞上的一种跨膜蛋白，可以竞争性结合T细胞共刺激分子CD28的受体，减低它的活性，从而导致细胞免疫被抑制[2]。而PD-1/PD-L1通路，包括存在于T细胞、B细胞、巨噬细胞等细胞上的PD-1，及其位于肿瘤细胞上的配体PD-L1和抗原呈递细胞上的PD-L2，PD-1与PD-L1结合，可以阻止T效应细胞的扩增，并且对抗肿瘤免疫产生抑制作用[3-4]。而免疫检查点抑制剂通过与免疫检查点或其受体结合，抵抗这种免疫抑制作用。

免疫治疗多数用于肿瘤治疗的后线，如在CSCO指南中，食管癌PD-1抑制剂纳入了食管癌二线及以上治疗和胃癌三线治疗。……