艾兰木 刘辉 陈丽娜

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体（共）显性遗传病，其临床特征主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高、皮肤和（或）腱黄色瘤。研究表明，FH易合并早发冠状动脉疾病[1]。目前，我国FH诊断率及治疗率均不高，且缺乏关于中国人群FH的流行病学相关研究。江苏省营养研究数据显示，人群中FH患病率为0.28%（标化后为0.18%）[2]。孙荻等[3]研究发现，初发心肌梗死患者中FH检出率为3.68%，早发心肌梗死患者中FH检出率为7.28%。随着基因测序技术的发展，有研究认为低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白-B（apolipoprotein-B，ApoB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）、LDLR衔接蛋白1（low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）等基因可能与FH发病有关[4]。本文就FH相关基因研究进展作一综述。

1 LDLR基因

LDLR基因是FH的最主要致病基因。LDLR基因位于人19号染色体短臂，由839个氨基酸组成，包含18个外显子和17个内含子，在胆固醇代谢调节中起重要作用[5]。近年来，关于LDLR基因突变的报道越来越多。相关研究证实，我国FH患者LDLR基因突变类型有143种（包括134种位点突变和9种基因重组）[6]，这些变异类型包括无义、错义、同义、启动子和剪切区域、短序列插入和缺失、大片段DNA重组等[7]。

Wang等[8]对156例高脂血症患者行门诊筛查，确诊FH 5例，患病率约3.2%；进一步作重测序芯片分析与Sanger测序验证，结果显示FH的基因突变包含纯合子FH（HoFH）1例、杂合子FH（HeFH）1例和复合杂合子3例；共鉴定出LDLR基因中的8个突变，其中c.357delG是一个新突变；生物信息学分析证实，c.357delG是一种致病性突变，该突变使LDLR的结合和内在活性分别降低了35%和49%，严重损害LDLR的功能，进而导致高胆固醇血症。……