杨聚荣，林利容

（重庆医科大学附属第三医院肾内科，重庆 401120）

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指肾脏损害（包括血、尿成分异常，或影像学检查、肾脏病理检查异常）时间≥3 个月，可伴或不伴肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）异常。我国的CKD 患病率为10.8%，患病人数达1.3 亿[1]，其中3%为育龄期女性[2]。随着国家生育政策放开以及CKD患病率的逐渐上升，育龄期CKD 女性患者的生育需求也不断增加。我国目前的研究较少关注CKD患者的妊娠情况，对于尿毒症患者合并妊娠仅有个案报道，部分医务人员在CKD 患者妊娠过程中也缺乏相应的辅助意识。因此，CKD 患者孕育健康下一代不仅是医学问题，也是重要的社会学问题。自2016 年来，意大利、日本及英国肾脏病协会先后颁布了CKD 患者妊娠管理指南。2017 年，南京军区总医院组织编写了我国CKD 患者妊娠管理指南。本文将围绕上述指南，就CKD 患者妊娠的诊断、CKD妊娠的综合管理等方面进行总结，为临床CKD 患者妊娠管理提供参考。

CKD 患者妊娠的诊断

CKD 患者中，育龄期女性占3%，临床对于肾功能正常或有轻度肾功能异常的育龄期女性患者，临床早期即作出妊娠诊断并不困难，但存在中、重度肾功能异常（特别是尿毒症接受透析治疗）的患者，由于垂体分泌的促性腺素释放激素减少导致其排卵异常[3]，以及所用药物对卵巢的毒副作用，其常有月经紊乱甚至闭经症状，且尿毒症致毒素蓄积可引起恶心、晨起呕吐等消化道症状，以上症状常掩盖了CKD 患者的早孕反应，导致其妊娠后不能及早被发现。有研究报道，尿毒症血液透析患者妊娠的诊断时间通常在停经后16 周左右[4]。因此，对于CKD 育龄期女性，出现停经伴恶心、呕吐时，应注意进行早孕检查。CKD 患者在确定妊娠后，需要定期行肾脏功能、尿蛋白检测，并根据其病情确定是否需要选择进行肾脏病理检查。

CKD 患者妊娠的综合管理

为使CKD 患者获得良好的妊娠结局，应针对其妊娠前期、妊娠期及围产期进行多学科联合管理，这需要包括产科、肾脏内科（甚至风湿免疫科）、内分泌科、辅助生育科、优生遗传学科、肾移植科等多个科室的医师共同协作。

一、妊娠前期咨询及管理

1.避孕措施：所有CKD 女性患者在肾脏疾病缓解前均建议避孕，并采用安全的避孕措施。目前，临床推荐CKD 患者采用孕激素制剂避孕 （包括口服片剂、皮下植入含孕激素的硅胶管），或在宫内放置节育器。雌激素制剂由于存在增加患者发生血栓的风险和加重患者高血压的风险，因此，含雌激素的避孕药仅用于CKD 患者需紧急避孕时。

2.不推荐妊娠的情况：孕前应从CKD 分期、肾脏病活动状态、高血压及蛋白尿等几个方面是否得到控制而综合评估患者是否适合妊娠。综合意大利慢性肾脏病妊娠实践指南、日本及我国肾脏病患者妊娠管理的临床实践指南，对于存在以下任一状况的CKD 患者，不推荐妊娠。①CKD 为3～5 期，或血压＞140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或尿蛋白＞1 g/24 h 者；②活动性狼疮性肾炎，或中、重度肾功损害的糖尿病肾病者，中、重度肾功能损害伴糖化血红蛋白≥7.0%；③需要进行透析治疗的患者[5-7]。

2019 年英国肾脏病协会指南提出的CKD 患者妊娠禁忌证及孕前建议如下。①孕前停用致畸药物3～6 个月；②肾病综合征、狼疮性肾炎、小血管炎活动期患者应避免妊娠，待疾病控制6 个月后再考虑妊娠，孕期服用羟氯喹可减缓疾病进展[8-11]；③糖化血红蛋白>86 mmol/mol（>10%）或血压≥140/90 mmHg者不建议妊娠[12-13]；④CKD 4～5 期不列为妊娠禁忌证，但需告知患者在妊娠1 年内可能需要进入肾脏替代治疗的阶段；⑤接受透析治疗患者的妊娠存在极大风险，建议将腹膜透析更换为血液透析，妊娠后需强化透析；⑥建议接受了肾移植的患者在肾功能稳定12 个月后再考虑妊娠，并在妊娠前改为使用相对安全的免疫抑制治疗方案。

综合上述指南，笔者认为,对存在上述妊娠高风险的育龄期CKD 患者应常规采取避孕措施，如出现意外妊娠，应与患者充分沟通，告知妊娠的母胎风险。对于血压控制稳定、尿蛋白<1 g/24 h 的CKD 3～5 期患者，如有强烈的妊娠愿望，可在多学科联合管理下继续妊娠，但需告知患者及家属，妊娠可能导致肾功能不可逆的进展及严重母胎不良事件发生。

二、CKD 患者妊娠后的肾脏病评估

CKD 患者妊娠后对肾脏病的评估方法主要为肾脏滤过功能及尿蛋白监测，不建议常规行肾脏病理活体组织检查（活检）。

1.肾脏滤过功能评估：选择合适的方法来准确评估CKD 患者妊娠期的肾功能，对其原发病治疗方案的选择以及终止妊娠时机的决定等至关重要。目前，采用菊粉测定内生肌酐清除率是评估肾功能最准确的方法，但由于其检测繁琐，难以普及。改善全球肾脏病预后（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KIDGO） 组织指南建议，非妊娠期CKD患者可采用美国肾脏病饮食调整 （Modification of Diet in Renal Disease,MDRD）工作组公式和慢性肾脏病流行病学合作研究 （Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,CKD-EPI）公式计算估算的GFR（estimated GFR，eGFR），但由于孕期肾脏血流增加，肾脏处于高灌注和高滤过状态，上述2 种评估方式的使用受到限制。

2019 年英国肾脏病协会指南指出，在妊娠期采用MDRD 或CKD-EPI 公式计算eGFR 与采用菊粉测定内生肌酐清除率的GFR 相差较大，建议妊娠期CKD 患者采用血清肌酐水平来评估肾功能[14]。由于妊娠期肾脏有效血流量及GFR 增加，故在妊娠初期孕妇的GFR 可增加50%左右，血清肌酐下降0.4～0.5 mg/dL（1 mg/dL=10 mg/L）。横断面调查研究发现，非肾脏病妇女在妊娠前、妊娠16～32 周及产后数周内的平均血清肌酐水平分别为60、47、64 μmol/L，产后18 周左右，其血清肌酐恢复至孕前水平[15-16]。因此，英国肾脏病协会建议将妊娠CKD 患者血清肌酐的预警值下调为血清肌酐参考值的80%～85%。

近年来，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（以下简称为胱抑素C）已被广泛应用于肾功能评估及预后判断，但研究发现，在CKD 患者妊娠中晚期，胱抑素C 水平可升高至正常人群的1.2～2.2 倍，且胱抑素C 水平升高与血清肌酐水平升高不成比例，这可能与妊娠过程中胱抑素C 的产生及代谢途径与非妊娠状态不同有关。因此，不建议将胱抑素C 作为评估妊娠期肾功能的指标[17-18]。

总之，妊娠CKD 患者在妊娠期间应每月检查血清肌酐。此时，将血清肌酐预警值设定在60 μmol/L较为合适，患者超过此标准，应增加监测频率，如肾功能出现进行性下降，应在充分评估后，适时终止妊娠。

2.尿蛋白评估：蛋白尿是CKD 进展的独立危险因素。研究发现，CKD 1 期患者尿蛋白≥1.0 g/24 h，其发生胎儿不良事件及母体预后不良的风险较尿蛋白＜1.0 g/24 h 的患者增加2.1～4.8 倍[19]。24 h 尿蛋白定量评价CKD 患者尿蛋白水平的灵敏度为90%，特异度为78%[20]。在妊娠CKD 患者（特别是在大量蛋白尿患者）中，采用尿蛋白定性检测评估尿蛋白的准确率极差[19]。研究发现，尿蛋白/尿肌酐比值（urinary proteinuria to creatinine ratio，uPCR）或尿白蛋白/尿肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，uACR） 对尿蛋白评估具有较高的灵敏度及特异度[21-23]。2019 年英国肾脏病协会指南建议，应用这2 项指标对妊娠CKD 患者的尿蛋白进行定量分析及分级[24]，分为病理性蛋白尿[uPCR 30～100 mg/mmol（不包括30 mg/mmol），或uACR 8～30 mg/g（不包括8 mg/g）]、非肾病范围蛋白尿（uPCR 100～300 mg/mmol，或uACR 30～250 mg/g）、肾病范围蛋白尿（uPCR＞300 mg/mmol，uACR＞250 mg/g）。

妊娠CKD 患者如为非肾病范围蛋白尿，则每4～6 周随访1 次尿蛋白，如出现肾病范围蛋白尿，则应增加检测频率。

3.肾脏病理检查：目前临床并不建议对妊娠CKD 患者常规行肾脏病理检查，但若患者出现肾功能快速下降或肾病综合征，需决定是否加用糖皮质激素及免疫抑制治疗时，可行肾脏病理活检。研究发现，妊娠23～28 周期间，患者行肾脏病理活检的并发症发生率约为7%，显著高于妊娠早期及产后行肾脏病理活检的并发症发生率[25-26]；妊娠28 周后，如出现肾功能进行性恶化，则应考虑提前终止妊娠，产后再进行肾活检。此外，若患者出现非肾病范围的蛋白尿时（uPCR 为100～300 mg/mmol，uACR 为30～250 mg/g），建议在分娩后再对其蛋白尿的病因进行病理活检以鉴别诊断。通常不推荐应用肾脏病理活检来鉴别先兆子痫与原发性肾脏疾病[26]。

三、妊娠期及围产期管理

CKD 患者妊娠期的主要母胎风险包括母体肾脏病活动、肾功能恶化、高血压、新发或蛋白尿加重及围产期死亡，和低体重儿、早产、胎儿畸形、宫内死胎等。因此，妊娠及围产期的管理主要是针对上述问题进行筛查和监管。

1.随访管理：妊娠CKD 患者应定期到产科和肾脏内科就诊，产科筛查项目包括唐氏综合征筛查、妊娠期糖尿病筛查及胎儿超声检查（观察胎儿生长发育情况、胎盘功能、胎儿心脏）等。孕妇在肾脏内科就诊的频率应根据其CKD 分期、血压及尿蛋白的水平决定[17]。

关于肾脏科监测指标，意大利CKD 妊娠指南建议，没有蛋白尿及高血压的CKD 1 期患者，予每4～6 周随访1 次；合并蛋白尿和（或）高血压的CKD 4～5 期患者，应每周随访1 次。我国指南建议，CKD患者妊娠期，至少每4～6 周应至肾脏科随访1 次，根据肾脏病的严重程度和进展，可以增加监测频率。CKD 妊娠随访时需要检测患者的肾功能、电解质、uPCR（或uACR），并记录血压控制情况。对狼疮性肾炎、血管炎等系统性疾病患者，每次随访时还应检测血常规、补体、自身抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体等免疫学指标。

2.血压管理：CKD 患者妊娠后，各指南推荐的血压控制靶目标不尽相同。研究发现，妊娠CKD 患者血压≥140/90 mmHg 时，其发生胎儿发育迟缓和早产的风险是血压正常CKD 患者的1.82～3.59 倍，建议将妊娠CKD 患者舒张压控制在＜85 mmHg，可减少母胎并发症的发生[27]。我国指南建议将妊娠CKD 患者的血压控制在（130～140）/（80～90）mmHg。英国肾脏病协会建议，妊娠CKD 患者在妊娠期应接受降压治疗，血压控制靶目标为135/85 mmHg；若患者收缩压<110 mmHg 或舒张压<70 mmHg，或出现症状性低血压，才考虑停止降压治疗，同时建议妊娠CKD 患者进行自我家庭血压监测，并准确记录血压。肾脏病是子痫前期的危险因素之一[28]，如患者出现以下任一情况，应诊断为子痫前期，给予控制血压、抗凝等支持治疗。①妊娠前尿蛋白阴性且血压正常的患者，妊娠20 周后出现新发高血压（血压＞140/90 mmHg），伴新发蛋白尿（uPCR＞30 mg/mmol 或uACR＞8 mg/g）或水肿、视觉障碍、头痛等靶器官功能受损表现；②妊娠前有蛋白尿但血压正常的患者，在妊娠20 周后新发高血压或出现以上靶器官功能受损表现；③妊娠前已有高血压和蛋白尿的患者，在妊娠20 周后出现以上靶器官功能受损表现。如果患者出现持续性重度高血压[收缩压>160 mmHg 和（或）舒张压>110 mmHg]或降压药需加量才能控制血压时，无论其尿蛋白增加是否超过基线值1 倍，均应考虑为先兆子痫[29]。

对于子痫前期患者，应给予控制血压、解痉、抗凝等对症治疗，并根据其血压情况及尿蛋白水平，适时终止妊娠。

3.用药管理：妊娠期及哺乳期用药应基于孕产妇获益、有无胎儿致畸性、能否通过母乳排泄等情况，在权衡利弊后谨慎选择。CKD 患者妊娠期的主要用药包括降压药、免疫抑制剂等。

（1）降压药物：血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂有致畸风险，在妊娠中晚期易导致胎儿和新生儿发生肾功能衰竭、骨和主动脉弓畸形、肺发育不良和羊水过少，妊娠期应禁用[5,30]。噻嗪类利尿剂可使孕妇血液浓缩、血容量下降，出现高凝倾向，故仅在孕妇出现重度水肿、急性心功能不全等情况时才可酌情使用。螺内酯可通过胎盘屏障，对胎儿产生抗雄激素作用，妊娠期应避免使用。妊娠期可安全使用的降压药物有钙通道阻滞剂（硝苯地平、氨氯地平等）、甲基多巴、拉贝洛尔、多沙唑嗪、肼苯哒嗪[31-33]。

（2）免疫抑制剂：妊娠期相对安全的免疫抑制剂包括糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤[34-36]；而钙调蛋白抑制剂（环孢素A、他克莫司）在使用过程中应检测血药浓度，避免与红霉素及克拉霉素联用[37-38]。利妥昔单抗在妊娠晚期可造成胎儿B 淋巴细胞耗竭，仅可作为妊娠早期最后的治疗手段。环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用，妊娠期禁用，CKD 患者在受孕前应停用以上药物至少3～6 个月[39]。

（3）其他药物：CKD 患者妊娠期贫血较为普遍，促红细胞生成素较安全，口服铁剂也相对安全，静脉应用铁剂吸收较好，但在妊娠早期不建议静脉应用[40-41]。子痫前期及预防血栓形成的药物有阿司匹林和低分子肝素，由于不会穿透胎盘屏障，故对胎儿影响较小，可低剂量使用[42]。华法林及氯吡格雷可影响器官发育，应禁用。CKD 妊娠患者发生糖尿病时，应用二甲双胍及胰岛素治疗较安全，但二甲双胍仅可用于CKD 1～3 期的患者[43]。

总之，随着CKD 患者生殖能力的保护措施及胚胎冻存等生殖保存技术[44-45]在CKD 患者中广泛应用，CKD 患者的受孕成功率越来越高，给肾脏科及产科医师带来新的挑战。我国目前对CKD 患者妊娠的综合管理尚无丰富的经验，特别是尿毒症患者成功妊娠更是仅有个案报道。因此，对于育龄期的CKD 患者，应尽早建立由肾脏内科、产科为主导的多学科联合诊疗体系，并由生殖中心、药剂科、检验科、营养科等参与加入。根据育龄期CKD 患者的需要，联合诊疗体系可及时提供孕前咨询，进行孕前病情风险评估，并为其选择合适的妊娠时机；保护及保存CKD 患者的生殖能力；对妊娠CKD 患者进行血压监测，定期评估肾功能状态、尿蛋白水平、免疫指标，并根据病情需要，选择进行肾脏病理检查；为妊娠CDK 患者选择对母胎影响较小的药物，做好妊娠期及围产期管理，为女性CKD 患者肾脏保护及孕育健康下一代、减少不良妊娠结局而保驾护航。

目前在我国，CKD 患者妊娠后血压、尿蛋白水平、肾功能状态对母胎影响情况及控制目标；妊娠后患者进展至终末期肾病，是否需要积极行肾脏替代治疗、导入肾脏替代治疗的时机等问题，未来需要大量的观察性及对照性研究来提供可靠的数据支持，同时也是CKD 妊娠多学科联合诊治团队努力的方向。