王 静

（昆山市中医医院药学部 江苏 昆山 215300）

胰岛素自身免疫综合征（IAS）是由于血中非外源性胰岛素诱导的高效价胰岛素自身抗体和高浓度免疫活性胰岛素所引起以反复性、严重自发性低血糖为特征的一种罕见疾病[1]。药物是IAS的主要诱因，日本一项对380例IAS患者的研究结果[2]显示，约50%患者在发病前有用药史。1960年Harwood[3]首次报告了1例1型糖尿病患者由于长期使用胰岛素而出现严重低血糖病例，并且停用胰岛素后胰岛素自身抗体（IAA）仍是阳性。除此之外，Sahni等[4]报道了1例糖尿病前期肥胖患者使用奥美拉唑后，出现反复发作的餐后低血糖和明显升高的抗胰岛素抗体，在停用奥美拉唑后，低血糖症状明显改善。本文通过对1例有奥美拉唑静脉输液史及外源性胰岛素使用史诱发的IAS进行分析，旨在临床药师遇到这类情况时，提供参考。

1.临床资料

患者，女，30岁，于2020年7月25日因腹痛腹泻至外院就诊，查尿糖4+，尿酮体2+，随机血糖20.56 mmol/L，糖化血红蛋白9.4%，血清C肽32.8 pmol/L，考虑糖尿病性酮症。急诊予生物合成人胰岛素（诺和灵R）11 U静脉滴注降糖、补液，同时予奥美拉唑40 mg静脉滴注护胃治疗。7月26日继续补液降糖治疗。7月28日住院治疗，予正规胰岛素静脉降糖，门冬胰岛素30皮下注射3 U tid，患者反复出现低血糖，查谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）阳性，C肽0.8 pmol/L，血清胰岛素49.26 mIU/l。为进一步治疗，门诊拟“糖尿病”收住我院内分泌科。入院体检，体温36.6 ℃，脉搏71次/min，呼吸15次/min，血压113/81 mmHg。身高160 cm，体重57 kg,BMI 22.27 kg/m2。双肺呼吸音清，心律齐，脊柱活动度可，双下肢无水肿，无其他阳性征。辅助检查：血糖：20.56 mmol/L；尿常规：尿糖3+，尿酮体3+；胰岛素相关抗体：GAD-AB阳性。电解质分析：钙2.04 mol/L，磷1.7 mol/L；尿液分析：尿糖阴性，尿酮体阴性。

2.方法

入院后，予72 h动态血糖监测仪监测血糖。完善相关检查，糖化血红蛋白（HbA1c）：8.8%；生化全套：静脉空腹血糖＜1.68 mmol/L；锌转运蛋白8抗体测定：抗谷氨酸脱羧酶抗体12 IU/mL，抗胰岛素抗体1.91，阳性。患者空腹血糖属于危急值，当时患者神志清，稍感乏力，嘱其进食后复测血糖9.2 mmol/L，监测血糖Q1 h。血糖情况见表1。并予葡萄糖注射液静脉滴注。CP：胰岛素（空腹）41.50 mU/L, C肽（空腹）0.01 ng/mL；胰岛功能检测：C肽（0、0.5、1、2、3 h）：0.3-＜0.2-0.5-＜0.2-＜ 0.2 ng/mL；INS（0、0.5、1、2、3 h）：91.6-69.3-82.8-74.0-34.0 uU/mL。8月14日继续予葡萄糖注射液静脉滴注，患者高血糖、低血糖交替，胰岛功能监测提示高胰岛素血症，自身C肽水平低，表现高胰岛素血症与C肽曲线分离，且IAA、GAD-Ab阳性，回顾患者病史，7月25日有奥美拉唑静脉输液史，及外源性胰岛素使用史。有文献报道[5]，PPI或外源性胰岛素有诱发胰岛素自身免疫综合征可能，临床药师与医生讨论，考虑患者为IAS，予泼尼松片10 mg bid口服。8月15日，加用泼尼松片后出现显著高血糖，故泼尼松片减量至5 mg bid口服。8月16日，血糖仍较高，泼尼松片减量至2.5 mg bid，同时予阿卡波糖50 mg tid减少血糖波动。8月17日，血糖控制可，抗核抗体（ANA）抗体谱组套阴性，CP：C肽（空腹）0.13 ng/mL，胰岛素（空腹）19.70 mU/L；血清C肽测定（空腹）：C肽（空腹）＜0.2 ng/mL，胰岛素（空腹）6.50 μU/mL。8月18日，抗胰岛素抗体测定抗胰岛素抗体2.82阳性。血糖偏高，加用盐酸二甲双胍片0.5 g口服bid。8月19日，血清胰岛血糖测定：胰高血糖素（0、0.5、2 h）：750.0-690.0-730.0 pg/mL。患者血糖控制可。8月20日，继续予阿卡波糖联合二甲双胍降糖治疗，并予泼尼松片2.5 mg口服bid，血糖控制可，予以出院。

3.讨论

3.1 IAS的确诊

患者腹痛腹泻并伴有酮症，补液，予外源性胰岛素降糖，奥美拉唑护胃治疗后，反复低血糖。血糖最低＜1.68 mmol/L。临床药师查阅大量文献资料并与临床医师讨论，排除胰岛素瘤、胰腺外肿瘤。化学结构中含巯基药物如甲巯咪唑、α-硫辛酸、卡托普利及某些非巯基化合物如类固醇、α-干扰素可诱发IAS[6],临床药师询问患者及家属未曾使用过此类药物。Sahni等[4]报道了1例应用奥美拉唑反复出现低血糖的患者，停用后，低血糖发作逐渐减少，胰岛素水平下降，2个月后症状缓解。秦艳[7]对2009年—2019年101例药物诱发的IAS进行分析，其中外源性胰岛素共21例。该患者有外源性胰岛素及奥美拉唑用药史，胰岛功能检测提示高胰岛素血症，自身C肽水平低平，二者呈分离状态，IAA阳性，考虑IAS可能。

3.2 低血糖发生机制及处理

IAS多发生在一些患免疫性疾病的患者中，病毒感染和骨髓瘤也会造成IAS，部分药物（包括结构中含有巯基的药物、外源性的胰岛素和结构中不含巯基的药物）也是诱发IAS的关键因素。然而IAS的发病机制尚未完全清楚。目前认为其是在自身免疫缺陷基础上，由一定诱发因素导致的自身免疫性疾病。造成低血糖的原因主要是由于IAS患者胰岛素自身抗体在血清中与自身胰岛素大量结合，同时进食后分泌的胰岛素也与抗体相结合，导致高血糖，同时高血糖又进一步刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，使得血清中大量结合型胰岛素。一段时间后，患者血糖恢复正常，胰岛素分泌减少，由于亲和性低，游离胰岛素减少可能使体内与自身抗体结合的游离胰岛素稳定型被破坏，胰岛素-胰岛素抗体复合物发生解离，大量游离胰岛素释放，引起低血糖[1]。因此对于患者这种情况，立即予以72 h动态血糖监测仪监测血糖。并且每小时监测血糖，低血糖时嘱其进食，必要时予葡萄糖注射液静脉滴注。待血糖逐渐平稳后，逐渐减少测血糖频次。临床药师建议加强对患者的教育，叮嘱其注意低血糖的反应，特别需要警惕夜间低血糖，在床旁准备好饼干、糖果，一旦发生低血糖，可立即食用。

3.3 IAS的治疗

IAS的治疗目的是清除IAA，及时纠正并预防低血糖的发生。临床药师建议：（1）停用可能诱发IAS的药物，调整饮食结构，以低碳水化合物为主，少食多餐。多数患者采取以上治疗措施1～3个月可缓解[7]。（2）低血糖严重者或合并心脑血管合并症者可适当加用糖皮质激素，一般多为泼尼松40 mg/d，根据患者一般状况及血糖水平调整剂量。患者最低血糖＜1.68 mmol/L，给予泼尼松片10 mg口服bid，监测血糖波动较大，逐渐减量至2.5 mg口服bid。（3）糖尿病患者应用糖苷酶抑制剂可延缓食物的吸收，避免进一步刺激内源性胰岛素的产生，起到消峰去谷的作用[5]。予阿卡波糖胶囊50 mg口服tid后，血糖仍然较高，加用二甲双胍0.5 g bid口服，血糖逐渐降低并趋于稳定。二甲双胍可用于T1DM患者并且不增加低血糖的风险[8]。患者治疗后，血糖稳定，症状好转，予以出院。出院后通过电话随访，1、3个月都未出现严重低血糖事件。

4.小结

综上所述，IAS在中国患病率较低，容易被忽视，在临床上容易被误诊，一旦患者出现低血糖症状，要详细询问其病史和相关药物治疗史，若曾使用过含巯基药物、外源性的胰岛素和体内可能转化为巯基的药物，应进一步进行实验室检查，对血清中高免疫活性胰岛素和IAA阳性的患者，应高度怀疑IAS的可能。临床药师应提高对疾病的认识，并利用自身优势，积极协助医生参与患者诊治过程，查阅文献资料，优化治疗方案。对于这类疾病的患者，要加强药学监护和用药教育，为患者提供全程化药学服务，提高药物的治疗效果，并在实践中不断积累经验，更好地为患者服务。