汪 冉 张忠晶 曹定雯 李 云 黄雅菲 周道新，#

睡眠障碍是多种睡眠异常症状的总称，包括入睡困难、多梦易醒、睡眠结构紊乱等睡眠维持困难表现和过度睡眠表现，既是脑血管疾病的诱因，也是其并发症之一[1]。我国逐步进入老年化社会，脑梗死患者基数逐年增多，据统计急性脑梗死占我国脑卒中的69.6-70.8%[2]，其中约有18.8-77.3%的患者出现脑梗死后睡眠障碍[3]。长期的睡眠障碍易导致患者焦虑和抑郁等不良情绪，严重影响患者生活质量。脑梗死后睡眠障碍患者基础脏腑虚衰、肾精渐亏，加上心主神明髓海受损，心火偏亢而肾水不济，因此老年脑梗死患者脑梗死后心肾不交型睡眠障碍比例较高[4]。研究认为脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)作为一种经典的神经营养因子，可以调控海马体积、神经突触和胶质细胞代谢等，与情绪和睡眠密切相关，参与到脑梗死后睡眠障碍的病理生理发生过程[5]。本研究针对心肾不交型老年脑梗死后睡眠障碍患者，以BDNF为切入点，探讨交泰丸对该类患者干预治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

连续性纳入2018-12—2020-06于本院住院治疗的脑梗死患者共134例，随机等份分为交泰丸组(n=67)和对照组(n=67)。如表1所示，两组患者平均年龄、性别分布、烟酒史、脑梗死病程、神经功能(NIHSS评分和Barthel评分)以及慢性病分布方面均未见统计学差异(P>0.05)。

表1 两组患者一般资料结果

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：(1)符合2017版中国急性缺血性脑卒中诊治指南[6]；(2)首次发病，神志清楚，无明显失语或认知功能障碍，可配合检测；(3)汉密尔顿抑郁量表-17(Hamilton's Depression Scale-17，HAMD-17)[7]为17分—24分的轻中度抑郁患者；(4)患者或家属知情，并签署同意书；(5)年龄大于60岁；(6)符合《中药新药临床研究指导原(2002版)》心肾不交证的诊断[8]，包括夜难入寐，或睡眠时易醒，醒后不容易入睡，甚则彻夜不眠，心中烦乱，辗转反侧，甚或烦躁，头晕耳鸣，潮热盗汗，健忘，口舌生疮，大便干结，舌尖红少苔，脉细。排除标准：(1)伴有多脏器功能衰竭；(2)正在服用其它抗抑郁和改善睡眠类药物；(3)伴有其它精神系统疾病；(4)孕产妇；(5)恶性肿瘤患者；(6)合并其它神经系统疾病患者。本研究方案经本院伦理委员会审批通过。

1.3 治疗方案

对照组患者予以抗血小板、降脂、控制血压和血糖、脑神经保护等常规脑梗死治疗方案和其它对症处理，并给予三环类抗抑郁药物黛力新(丹麦灵北，10.5mg/片)口服，剂量为每次1片，一日两次。交泰丸组患者在对照组基础上加用交泰丸口服(购自北京同仁堂，规格200g/瓶)，每日两次，每次30粒，两组疗程均为1个月。

1.4 精神状态和睡眠情况评估

两组患者分别于入组时(T0)和入组后1月(T1)评估精神状态和睡眠情况，并计算波动水平△(△=T0-T1，结果取绝对值)，其中精神状态包括HAMD-17抑郁评分、抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale，SDS)[9]和焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)[10]。SDS评分分为总得分(Raw Score，X)和校正得分(Indexscore，Y)。我国人群SDS的X>41分或Y>53分即可判断为抑郁。SAS有助于量化患者焦虑状态的轻重程度和评价治疗效果。SAS评分分为总得分(Raw Score，X)和校正得分(Indexscore，Y)。我国人群SAS的X>40分或Y>50分即可判断为焦虑。

睡眠情况评价包括匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)和多导睡眠监测(Polysomnography，PSG)。其中PSQI由7个项目构成，总分为21分，分数越高提示睡眠质量越差，PSQI超过8分提示睡眠障碍[11]。PSG采用美国Embla EB2-C系统进行检测，监测时间为正常入睡至次日6时，累计监测时间大于7h，获得睡眠结构参数，包括总睡眠时间(Total Sleep Time，TST)、睡眠潜伏期(Sleep Latency，SL)、夜间觉醒次数(Awaking Numbers，AN)、睡眠效率(Sleep Efficiency，SE)、睡眠阶段S1-S4占总睡眠时间比例、快速动眼期(Rapid Eye Movement，REM)百分比等指标。

1.5 循环BDNF检测

两组患者分别于T0和T1两个时间点留取10ml空腹肘静脉血，于4℃、3 000转/min离心20min，留取上清液于-80℃冰箱冻存。采用ELISA试剂盒(碧云天，货号PG348)，按照说明完成检测。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者BDNF水平比较

T0时两组患者BDNF水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，在T1时两组患者BDNF水平均较T0时升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且交泰丸组△BDNF高于对照组，差异亦有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组患者血清BDNF水平比较

2.2 两组患者精神状态情况比较

T0时两组患者HAMD-17评分、SDS评分、SAS评分均无明显统计学差异(P>0.05)。治疗后，在T1时两组患者上述指标较T0时均得到明显改善(P<0.05)。且交泰丸组△HAMD-17、△SDS评分(X值)、△SDS评分(Y值)、△SAS评分(Y值)均明显高于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 两组患者精神状态情况比较

2.3 两组患者睡眠情况比较

T0时两组患者PSQI评分、TST、SE、SL、S1比例、S2比例、S3+4比例、AN和REM水平均无明显统计学差异(P>0.05)。经过治疗后，在T1时两组患者PSQI评分、TST、SE、S3+4比例、AN和REM指标均得到明显改善(P<0.05)。波动水平方面，可见交泰丸组患者△PSQI评分、△TST、△S1比例、△S3+4比例和△REM明显高于对照组患者(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 两组患者睡眠情况比较

2.4 相关性分析

△BDNF与患者精神状态和睡眠情况波动方面的相关系数波动在-0.432到0.352，其中与△SDS评分(X值)相关性最大(r=-0.432，P<0.01)。见表5。

表5 相关性分析

3 讨 论

抑郁状态和睡眠障碍是脑梗死后的并发症之一，在老年患者中尤为常见，严重影响患者生活质量。本研究纳入了134例老年脑梗死患者，出现梗死后轻中度抑郁，所有患者均为心肾不交型，观察交泰丸治疗对于该类患者血清BDNF、精神状态评分和睡眠情况的效果。

在本课题组多年的临床工作中，发现心肾不交是老年脑梗死合并抑郁患者的主要证型。阴平阳秘是中医学对人体最佳生命活动状态的概括，而“水火既济”、“心肾相交”，为心肾两脏本身阴阳动态平衡的重要条件。而老年患者肾精渐亏，隋海受损后，心肾失交、肾阴不足、心火失济，阴阳失衡，互济协调失常。本研究发现交泰丸治疗后可以明显改善HAMD-17等精神评分，说明交泰丸具有一定的改善焦虑抑郁状态的作用。已有研究报道交泰丸的抗抑郁疗效，网络药理学研究发现交泰丸在治疗糖尿病、抑郁和失眠方面存在多个共同靶点[12]。

本研究中，我们通过多导睡眠监测发现交泰丸可以明显改善TST等指标，这些结果均提示交泰丸有助于改善睡眠质量。交泰丸最早记载于《万病回春》，是一首治疗心肾不交的著名中药方剂。阴阳失乖，水火不济，人病失眠，可予交泰丸。已有研究证实交泰丸结合针刺能明显提高心肾不交型失眠患者临床疗效，并且改善睡眠质量[13]。也有研究发现交泰丸有助于改善失眠伴焦虑状态病人的PSQI评分和SAS评分[14]。上述文献结果与本研究结果相符，但研究人群不同，尚未见关于交泰丸干预老年脑梗死后抑郁患者的临床研究，本研究是对该领域的补充。

在机制方面，本研究选择了BDNF为切入点，可以观察到交泰丸可以明显提高老年脑梗死后抑郁患者循环BDNF水平。BDNF是一种重要的神经营养物质，主要在神经元内合成，参与神经细胞的生长发育和保护修复[15]。动物实验已证实，抑郁模型大鼠海马、皮质和下丘脑组织中BDNF水平明显下降，而交泰丸干预后可明显逆转上述改变[16]。上述结果和本研究结果提示，BDNF可能是交泰丸干预脑梗后抑郁的重要靶点。

综上所述，本研究针对老年脑梗死后抑郁，证属心肾不交类型的患者，交泰丸可调节BDNF水平，加强改善抑郁状态和睡眠障碍。

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