韩忝甫 范懿庆 张立勋 范为正

（江南大学 药学院,江苏 无锡214122）

KRASG12C抑制剂ARS-1620,化学名为1 -[4 -[（7S）-6 -氯-8 -氟-7 -（2 -氟-6 -羟基苯基）-4 -喹唑啉基] -1 -哌嗪基] -2 -丙烯酮,是由美国亚历克西斯制药公司与强生集团旗下的杨森公司共同研发的KRASG12C别构共价抑制剂[1],该抑制剂可与KRASG12C上的别构区域（S-IIP）附近内的半胱氨酸位点发生共价结合[2],保持KRAS-GDP 结合状态,使其不能转化为KRAS-GTP 结合的活性状态,使得异常激活的KRASG12C得以失活,从而抑制下游通路,最终控制肿瘤细胞的恶性增殖与分化[3]。KRAS 突变是RAS 突变中的一类,在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）中达97%,其次为结直肠癌、多发性骨髓瘤和肺癌,分别为52%、42% 和32%[4],大约30%的恶性肿瘤与RAS 基因突变有关,KRAS 突变约占其中的85%,而其中大约44% 的KRAS 突变为第十二位的甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）所取代,产生KRASG12C突变[5]。目前临床上还未有直接针对KRASG12C突变的小分子抑制剂,无法给KRASG12C患者带来积极的临床获益。而其他间接抑制KRASG12C的抑制剂,比如:KRAS 翻译后修饰的相关酶的抑制剂（法尼基酶抑制剂等）在临床中也未展现良好的效果[6],而抗PD-1/PD-L1 疗法对他们的疗效也非常有限[7],所以KRASG12C突变引发的癌症一直缺乏有效的靶向化疗方案。目前有几种KRASG12C共价别构抑制剂已经进入临床阶段比如:Adagrasib、Sotorasib 等[8-9],而ARS -1620 作为研究KRASG12C共价别构抑制剂的工具化合物,科研人员可通过该化合物去影响KRASG12C突变蛋白,进而观察分子水平、细胞水平以及动物模型水平的生命过程中的生理病理过程,对于理解KRASG12C介导的癌症发生的机制,揭示KRASG12C介导的癌症发生发展过程,具有重要作用。另外在药物研发过程中,该化合物也可作为阳性对照品使用,本文作者对ARS -1620 的合成方法进行了研究,以期为该工具化合物的合成以及结构类似物的研究提供理论参考。……