扁平苔藓病因及发病机制研究进展1

2021-11-27董宿利王新慧苗国英

皮肤病与性病 2021年2期

谢辉，董宿利，王新慧，刘渠，苗国英※

（1.河北工程大学临床医学院，河北邯郸 056000；2.河北工程大学附属医院，河北邯郸 056000）

扁平苔藓（Lichen Planus,LP）是一种病因未明炎症性皮肤病，发生于皮肤、黏膜、指（趾）甲等，皮损通常为紫红色多角形瘙痒性扁平丘疹，患病率为0.5%～1.4%。LP的临床类型约20种，了解LP的发病机制可为诊断及治疗提供依据。目前研究表明，LP与细胞介导的免疫反应、微生物感染、神经精神因素、代谢综合征、基因改变、细胞内某些蛋白的改变及合并其他疾病都有着密不可分的关系。现综述如下。

1 细胞介导的免疫反应及其他相关因子参与LP的发病机制

LP细胞免疫发病机制过程复杂，先激活CD4+T淋巴细胞使CD8+T细胞活化，再将抗原信息递呈给T细胞并释放某些细胞因子（CK），使T细胞活化增殖向表皮游走。CK和淋巴毒素以及细胞毒性T细胞（Tc）导致了基底细胞的破坏，从而引起LP的病理变化。这些CK包括白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子（chemokine）、RANTES。IL-6与IL-6R结合后激活JAK-STAT信号传递系统发挥生物学效应[1]，主要为活化增殖Tc，诱导中性粒细胞聚集，使血管通透性增加，并增加IL-2的产生和IL-2R的表达，最终导致LP皮损炎症细胞持续浸润。同时，IL-6在LP皮损组织中的表达也显著增高。IL-12与IL-27在LP皮损中异常高表达[2]，这可通过体液免疫反应的负反馈调节促进LP炎症的发展。皮损中IL-21、IL-22的表达增多，能趋化Th17细胞的聚集产生更多炎症递质形成恶性循环[1、3]。IL-33和IL-35在LP皮损中有表达，但是确切机制尚不确定[4]。现未能发现IL-17在LP中的作用。IFN-γ则是通过JAK2/STAT1途径增强LP对角质形成细胞的毒性[5]。

LP皮损处分泌TNF-α能上调IL-1、IL-6、TNF-α自身的产生，这些CK能诱导血管内皮细胞表达黏附因子-1，促进炎症细胞参与局部炎症反应。TNF-α与TNFR-1结合促进LP细胞凋亡，上调LP皮损中T细胞RANTES的分泌导致LP的慢性化。TNF-α的表达增高可损伤基底膜带，在LP的发病中起重要作用[6]。

2 微生物参与LP的发病机制

肝炎病毒HBV和HCV可能参与LP的发生发展，提示相关人员在用药时应注意对肝脏有无损害。现已在LP皮损中检测出人类疱疹病毒7型（HHV-7），但其参与LP的发病机制尚不能确定。HHV-8可能与LP的发病没有相关性。Li 等[7]发现真菌性营养不良与黏膜LP的恶化有关，并且会改变唾液细菌或者反映宿主免疫，而宿主免疫参与了黏膜LP发病机理，这为LP的病因研究开辟了新思路，并进一步探讨了真菌与LP的关系。口腔中具核梭杆菌与黏膜LP的关系还有待研究[8]。有研究在黏膜LP组织中检测到了大肠杆菌，表明其在LP发病机理中发挥潜在作用[9]。

3 神经精神因素与LP发病的关系

研究表明，血管活性肠肽（VIP）和热休克蛋白（HSPs）作为精神因素相关蛋白质，会在人精神压力增高时在病损组织中表达增加。VIP在LP病损中弥漫分布在表皮各层的细胞质，HSPs的表达强度较正常黏膜升高说明LP存在明显的应激因素，这种应激可能与精神刺激有关。Lundqvist等[10]发现心理障碍与黏膜LP发病显著相关。Adamo等[11]使用汉密尔顿焦虑量表评估了焦虑水平和LP发病，表明LP的严重程度似乎与焦虑水平有关，这与Marta等的观点类似。这些都说明了LP与精神方面因素关联较大，可为找到新的治疗方法提供依据。

4 细胞中某些蛋白质与LP发病的关系

Caspase家族是近来研究热点，它参与细胞的生长、分化及凋亡过程。简晓清发现Caspase-12在LP皮损中的表达水平明显高于正常皮肤，以基底层棘层常见，尤以棘层多见，因此Csapase-12很可能参与了LP的发病。国外研究也证实了caspase-3在黏膜部位皮损中表达增高，这进一步验证了caspase家族与LP的关系。细胞间的高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种损伤相关蛋白，参与体内炎症和自身免疫性疾病的发生。段姣雄用免疫组化法发现在LP皮损中胞核HMGB1蛋白表达降低，胞浆胞外间隙表达升高，且在LP发病初期皮损胞核边缘表达更显著，提示HMGB1蛋白可能由胞核向胞浆和外间隙转移。且HMGB1在LP中的高表达还与真皮淋巴细胞浸润数负相关，更说明了HMGB1向核外的转移与LP真皮淋巴细胞浸润相关。HMGB1在LP皮损中的高表达说明了其与损伤、自身免疫等因素相关，这与De等的研究一致。Lasse 发现在LP皮损中，密封蛋白和参与细胞黏附的E-cadherin都降低，导致上皮紧密连接和通透性紊乱。

5 代谢紊乱与LP的关系

Singla等发现在LP患者中糖尿病、血脂异常和代谢综合征（MetS）发生率更高。近年来，国外学者发现LP与血脂异常呈显著相关，因此LP患者应常规筛查血脂及其成分[18、19]。爆发性LP与其他类型LP相比，与MetS相关性更强。Phan等研究发现，毛发扁平苔藓作为LP的一种亚型与血脂异常之间的关系不显著。LP的病情严重程度与血脂异常程度是否呈正相关或者存在临床分型差异？还需进一步研究。LP与糖尿病关系的内在机制还需深入探究。

6 与其他疾病的关联

Robledo-Sierra等发现LP病变中促甲状腺激素受体的表达明显上调，自身免疫性甲状腺疾病的相关机制与LP的发病有关。与没有甲状腺疾病的患者相比，伴有甲状腺疾病的患者皮损较轻。Wu等建议LP患者应常规筛查甲状腺疾病，但是这与Kats 等的观点相悖。甲状腺相关疾病与LP的相关性有待进一步实验证实。

7 基因与LP的关系

DNA启动子甲基化通常是癌变过程的早期阶段，黏膜LP更易发生恶变。Sánchez-Siles等发现O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）是黏膜LP（尤其在口腔）恶性转化的前瞻性生物标志物。MGMT启动子甲基化状态的预测因子是rs 16906252的C/T等位基因，因此可以通过检测此等位基因来评估LP的预后。Xero D组（XPD）和G组（XPG）基因是DNA修复必不可少的基因，在DNA修复中改变会导致癌症。HIF-1α是一种核转录因子，可以在基因水平上直接调控血管内皮生长因子（VEGF）的表达，并促进LP真皮血管的生长。以HIF-1α为靶点抑制靶基因VEGF的表达，减少LP血管的生成、抑制LP的生长，可能成为治疗LP的新方法。