郑庆虎，刘 萍，陈祯祥※，潘 芳，赖 平，伦宪鹏，王和平，王 浩，

李 彬1，关 兵2

（1.中国人民解放军联勤保障部队第九八八医院皮肤科，河南 郑州 450042；2.北京卫戍区驻北京市老干部服务管理局第三十九离职干部休养所，北京 100000）

丹参酮又名总丹参酮，源于中国传统中药丹参，从丹参中提炼出丹参酮是药学等专业天然药物化学实验课程的一个综合性实验[1]，主要成分包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、异隐丹参酮等十多个丹参酮个体，丹参酮具有清除氧自由基、抑制炎症细胞增殖、杀伤肿瘤细胞及抑制血管平滑肌细胞增殖等作用。目前，相关研究倾向于其在抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗纤维化、消炎等方面的功能[2]。

1 丹参酮对心血管的作用

1.1 抗动脉粥样硬化 丹参酮ⅡA抗动脉粥样硬化的活性较强，通过抗氧化自由基、抗菌、减弱血管平滑肌细胞的迁移功能、保护血管内皮细胞、扩张血管等来拮抗心、脑血管粥样硬化的形成，降低甘油三酯的数值[3]。实验表明，隐丹参酮可以通过控制血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体（Lectin-like Oxidized low density lipoproteinrecaptor-1,LOX-1）和基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase-9,MMP-9）的表达，加上拮抗活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）的形成及核转录因子κB（Nuclear Factor KappaB,NF-KB）的活化，明显抑制小鼠载脂蛋白E（Apolipoprotein E,ApoE）介导的动脉粥样硬化斑块的形成及维护粥样硬化斑块的稳定[4]。通过巨噬细胞衍化生长因子（Macrophage Derived Growth Factor,MDGF）在平滑肌细胞原癌基因中呈现出显著的高表达现象，而且血管平滑肌细胞有明显的增生，丹参酮正好可以抑制此高表达的现象，致使原癌基因的表达呈现出较低水平，血管平滑肌细胞的增生一样得到了控制。由此可知，丹参酮对血管粥样硬化的作用有可能是通过抑制平滑肌细胞的增生发挥出来的。

1.2 抗心肌缺血和缺氧、降低心肌的耗氧量 马靖[5]研究证实，丹参酮不仅可以改善冠心病患者的心绞痛及心电图的表现，还可以改善血液黏度，甚至有明显的镇痛作用。近期研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠能松弛心肌细胞，减弱舒张末期压力，从而改善心肌缺血、缺氧等症状，与托拉塞米联合，能扩张周围动脉，减缓心率，减轻心脏压力，增加冠脉血流量，降低血液黏度，抑制血栓的形成，改变血流变，并具有抑制血小板凝聚、增强心肌收缩力、改善心脏侧支循环及代谢紊乱的功能，通过协调心血管系统，加快患者的康复[6]。丹参酮还可以拮抗血管内膜及平滑肌细胞的增生，使心肌梗塞的面积缩小，增加心脏血管血流量，保护心肌细胞，避免导致缺血再灌注损伤，在心绞痛、急性心肌梗死等心血管病的治疗中有比较重要的临床意义。

1.3 改善微循环和提高血流量水平 殷志国[7]研究证实，丹参酮有通脉舒络、活血化瘀的作用，可以舒张动脉，不仅有利于改善组织缺血，减少心肌耗氧量，抑制血小板凝聚，具备强大的抗凝作用，还能改善心脏缺血区的侧支循环和局部血供，可以用于心脑血管病的治疗，是治疗心血管疾病的常用药物。高群等[8]研究表明，丹参酮ⅡA磺酸钠有抗氧化自由基的作用，能够使冠脉灌注、增强缺血心肌的部分血供、促进侧支循环的改善，也可以降低机体炎性反应，并且丹参有生津养阴及改善心肌缺血的功能，可有效保护心肌。

1.4 抗凝和抗血小板聚集 总丹参酮通过增强冠脉血流灌注，降低病人的血液黏度，抑制血栓产生和血小板聚集，降低血液中纤维蛋白原的含量水平，改善病人的症状及高凝状态。研究显示，丹参酮能够改善大鼠血栓的范围与程度，可能与丹参酮拮抗炎症因子的产生、抗血栓形成与抗血小板聚集有关。潘赟等研究证实，丹参酮ⅡA磺酸钠能够抑制凝血酶原作用于纤维蛋白，降低凝血发生率，减少心绞痛的发作次数，降低血液黏度，还有收缩血管与抑制血小板聚集的作用，增加血流量，使患者心脏代谢功能恢复，保护心肌。丹参酮、尿毒清颗粒和前列地尔合用，可以发挥很好的协同作用，改善凝血状态。

1.5 减小心肌梗死面积 丹参酮能够舒张冠状动脉、缩小心肌梗死面积、增加血管血流灌注，提高心肌耐氧量，使心肌耗氧量显著减少，以免血管动脉粥样硬化形成，使心肌梗死面积显著缩小。丹参酮ⅡA能够提高心肌耐氧量、抗心律失常，对心肌缺血-再灌注损伤也有保护作用。张晖研究表明，通过丹参酮ⅡA磺酸钠及氯吡格雷联合治疗缺血-再灌注损伤以后，疗效整体高于对照组患者。现在治疗缺血-再灌注损伤的药物很多，氯吡格雷是二磷酸腺苷受体阻滞剂，它可以选择性地拮抗二磷酸腺苷，抑制血小板聚集；丹参酮ⅡA磺酸钠有抗氧自由基、抗炎作用，两种药物联合后，能够改善病人的心脏功能，提升肌酸磷酸激酶、肌酸激脢的效用水平。

1.6 保护血管内皮细胞 丹参酮可降低血管紧张素Ⅱ和心房利钠肽，有效改善血管内皮细胞的功能。鉴于血管内侧壁的内皮细胞位置，血管壁的生理屏障导致脂质和胆固醇还有巨噬细胞纠合在动脉的内膜处，从而发展为粥样硬化斑块。研究表明，丹参酮Ⅰ不但可以抑制血管内皮细胞介导的血管生成初始阶段，还可以影响血管生成的过程。曾有人给猪主动脉血管内皮细胞丹参酮ⅡA一段时间后发现，丹参酮ⅡA能够抑制血管紧张素Ⅱ对血管内皮细胞分泌内皮型一氧化氮 合 酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase,ENOS）及一氧化氮（Nitric Oxide,NO）表达的负性作用，并降低血管紧张素Ⅱ诱导的血管内皮细胞（Vascular Endothelial Cell,VEC）Ca2+的浓度，从而推断丹参酮ⅡA具有保护内皮细胞的作用。

2 丹参酮的抗肿瘤作用

研究发现，丹参酮不仅有抗氧化自由基和抗菌以及抗炎等效果，而且有安全、高效的抗肿瘤作用。

2.1 抑制肿瘤细胞增生 丹参酮类化合物，除了可以抗炎、抗肿瘤，还能抑制肿瘤细胞的增生，诱导其凋亡。丹参酮的抗肿瘤活性可能是通过阻滞肿瘤细胞的增殖功能来抑制肿瘤细胞的DNA合成。丹参酮对人白血病细胞株K562、急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4、人骨髓瘤细胞株U266等血液肿瘤细胞的增殖有阻滞作用，其中以二氢丹参酮Ⅰ的作用最强。丹参酮Ⅰ可能是通过抑制血管生成的作用阻断癌细胞的生长周期。除此之外，在实体肿瘤中，丹参酮Ⅰ可以减少肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF），对内皮细胞VEGF起到抑制作用，进而增强抗血管产生的活性。

2.2 诱导肿瘤细胞凋亡 丹参酮诱导的早幼粒细胞白血病细胞凋亡与聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶的特异性蛋白水解与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3凋亡蛋白的活化有关，它不但可以抑制小鼠淋巴细胞白血病细胞的增殖能力，还能够诱导人肝癌细胞的凋亡进程。二氢丹参酮Ⅰ有一定的预防与治疗肿瘤的作用，它可以通过线粒体凋亡通路引发乳腺癌细胞的凋亡，而且有显著的体外诱导肿瘤细胞凋亡的效应。在常见的原发性恶性骨肉瘤细胞株143B内，二氢丹参酮Ⅰ能下调143B细胞内血管细胞黏附分子-1及胞间黏附分子-1，降低细胞的迁移能力。丹参酮可能是通过上调高达40多个基因来参与不同细胞的生物学作用，包括调整细胞周期以及细胞增殖基因，还有细胞凋亡基因、信号转导与转录调节因子和细胞外基质、黏附分子。

2.3 杀伤肿瘤细胞 总丹参酮不仅诱导凋亡效应，而且能诱导细胞自噬，使单丹酰戊二胺染色等。此种情况下，自噬有关蛋白上调；自噬阻滞剂，如3-甲基腺嘌呤以及巴弗洛霉素能增强总丹参酮诱导的细胞凋亡。Bai 等证实丹参酮可以通过拮抗趋化因子核因子κB信号通路，增强结肠癌的化学敏感性来治疗结肠癌。不同浓度的丹参酮对卵巢癌的阻滞效果也是不一样的。在应用丹参酮治疗恶性肿瘤时，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表达水平提升，在测定诱导凋亡时，观察到丹参酮能导致DNA损伤和自由基的生成，给多种癌细胞株造成细胞毒性。

3 丹参酮抑制细菌增殖的作用

丹参酮的抗菌谱比较广，对革兰氏阳性、阴性菌均具有良好的抑制作用，可以用来治疗痤疮，可以通过抑制微生物增殖来拮抗痤疮丙酸杆菌对炎症反应的诱导与加重，改善症状，并且能抑制毛囊皮脂腺病原菌的产生和形成；同时可以对中性粒细胞自身的化学趋化效应形成抑制，发挥抗炎作用；除此以外，对细胞因子与抗体以及抗原抗体复合物有双向调节效应，并且通过减少身体中抗原抗体复合物及抗体的数量改善免疫损伤，发挥良好的作用。厉世笑等体外抑菌研究结果显示，丹参酮对金黄色葡萄球菌有显著的抑制作用，可以加强哌拉西林钠他唑巴坦和头孢他啶对绿脓杆菌的体外抗菌活性，能减少多重耐药绿脓杆菌增殖，具有良好的联合抗菌效果；联合用药能发挥多种药的不同机理，产生较强的协同作用。

4 丹参酮的抗炎、免疫和调节内分泌作用

丹参酮不但有广谱抗菌作用，还有类雌激素活性和抗雄激素效应，可以减少白细胞的氧自由基释放，抑制白细胞介素-4、白细胞介素-6、内皮素以及肿瘤坏死因子α等不同炎性因子的释放，能降低血前列腺素F2a与前列腺素E水平，降低免疫复合物所诱发的炎症反应。丹参酮联合孟鲁司特可以明显改善过敏性紫癜患儿血清炎症因子的水平，增强治疗效果。彭戬等研究表明，丹参酮ⅡA通过作用于脓毒症大鼠外周血CD4+T淋巴细胞来改善炎症反应、调节免疫反应。因丹参酮对白色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等病菌有杀伤作用，并且可以抑制炎症反应，调理皮脂，通过降低皮脂腺雄激素受体水平来达到抑制雄激素的作用，从而抑制皮脂腺的过多分秘，维持身体激素的平衡。

5 丹参酮的脑神经保护作用

颅脑创伤术后具有瘀血阻滞的病机，因此患者手术以后使用丹参酮注射液比较对症，可促进脑组织的局部血液畅通，改善局部循环，进一步减轻脑组织缺血、缺氧的不良情况。丹参酮ⅡA能抑制阿尔茨海默病模型星形胶质细胞的增殖，降低核转录因子-KB水平，提高神经元核心抗原、尼氏体的水平，进而实现抗炎及神经保护功能。在活化的小神经胶质细胞内，丹参酮Ⅰ可以调节抗炎基因表达，调控小神经胶质细胞的免疫反应，选择性抑制促炎基因表达，逆转BV2神经胶质细胞中脂多糖诱导的核转录因子KB核转位和DNA的结合。丹参酮Ⅰ还能选择性阻滞小胶质细胞炎症M1基因的表达，而部分保留炎症M2基因的表达，能解释丹参酮对帕金森模型小鼠的脑神经保护作用，调节小神经胶质细胞过反应是延缓帕金森病的重要方法。

6 丹参酮的护肝作用

丹参酮对肝脏也具有良好的保护作用，它对肝脏的保护功能牵扯到核受体PXR的转录激活。在肝肠内形成石胆酸诱导的胆汁淤积模型里，丹参酮在PXR消除小鼠中对石胆酸诱发的肝毒性以及胆汁淤积表现出良好的剂量依赖性保护功能，提示丹参酮的肝保护功能可能是通过PXR介导的。同时有些研究显示，丹参酮Ⅱ-A不但有抗炎抑菌、抗氧化自由基、抗癌、改善微循环等药理作用，还对石胆酸造成的免疫复合物（Immune Complex,IC）肝损伤有保护作用，这与丹参酮ⅡA激活PXR诱导代谢酶改善石胆酸代谢有关。

7 丹参酮的抗氧化作用

抗氧化自由基是防止衰老的核心之一，自由基可以将细胞及组织进行分解，影响机体代谢，造成机体的健康问题。丹参酮具有抗氧化作用，能通过提升机体一氧化氮水平，保护血管内皮细胞，提高机体过氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase,SOD）的含量水平，减少丙二醛，进一步消除机体氧自由基，增强免疫。Zhu 等研究表明，丹参酮使用后可能降低小肠内活性氧的含量，杜绝过氧化进而保护肠屏障。丹参酮ⅡA磺酸钠能有效阻滞血管内凝血以及脂质过氧化反应、减少氧自由基损伤、改善纤溶活性，有效调控机体的炎性反应。

8 丹参酮的护肾作用

丹参酮在改善微循环、抑制血小板聚集、增加肾脏的血供、减缓肾脏损害等方面均有重要作用，还可以消除机体氧化反应所形成的毒素，降低患者肾脏的负荷。门鹏等研究表明，丹参酮Ⅱ-A可明显降低万古霉素造成的大鼠血清半胱氨酸、血肌酐、血尿素氮水平，尿中24h蛋白量及N-乙酰-β-葡萄糖苷酶、肾损伤因子1水平和肾组织内MDA及一氧化氮水平，提高谷胱甘肽过氧化物酶和肾组织内超氧化物歧化酶水平，显著降低肾脏的组织损害，显示丹参酮Ⅱ-A能明显降低万古霉素造成的大鼠体内氧化应激水平，从而进一步增强对肾组织的保护作用。还有研究显示，丹参酮ⅡA磺酸钠能转变SIRT1蛋白的低表达，抑制肾脏乙酰化转录调节因子1蛋白表达而减少糖尿病肾病的损害。

9 丹参酮对骨代谢的影响

丹参酮有扩张血管、改变微循环、降低血小板聚集的作用，可改善骨折后引起的血运不通，为骨折愈合创造良好的局部环境。丹参酮使成骨细胞增多、增加骨密度来抑制骨吸收。Fan等的研究也显示，丹参酮可以通过阻滞肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β等炎症因子的释放和核因子-KB信号通路，抑制脂多糖引发的炎症反应，从而抑制破骨细胞激活，抑制假体周围骨溶解的产生，减缓人工关节无菌性松动的形成及发展。一般情况下，丹参酮ⅡA可治疗心血管疾病，然而因为它具有改善骨代谢、抗手术感染、促进微循环的功能，近期也用于骨折患者手术以后，使骨折愈合。

10 丹参酮的抗纤维化作用

丹参酮有活血化瘀、扩张血管等作用，它可以抑制成纤维细胞增生，引起成纤维细胞萎缩，改善胶原降解，局部用药能保护血管内皮细胞膜的完整性、诱发新生毛细血管产生，也许对逆转组织纤维化有一定作用。据报道，微小核糖核酸miR-29b在丹参酮抗纤维化进程内有重要作用；肿瘤生长因子β信号通路在抗心纤维化过程中也有重要作用，能加强心肌细胞功能。丹参酮ⅡA通过调控肾脏中肿瘤生长因子β、Smad和核转录因子-KB通路的表达来抑制肾纤维化和炎症，已经成为延缓慢性肾病发展的新药，有很大的潜力。

11 丹参酮在其他方面的作用

丹参酮、丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA，对肾缺血再灌注损伤、神经缺血再灌注损伤、皮肤放射性损伤有保护功能。丹参酮Ⅰ在放射性膀胱炎方面也具有保护功能，然而起作用的途径尚不清楚。丹参酮ⅡA能扩张肠系膜微动脉，提高肠系膜毛细血管网交点的开放率，促使血循环的改善，缩短微循环阻滞的复原时间，进一步改善微循环，改善肠屏障。有研究表明，使用丹参酮联合米诺地尔酊治疗雄激素性脱发，总有效率能达到83.3%，然而只使用米诺地尔酊，总有效率仅有40%。丹参酮与依那普利联合治疗肺心病急性加重期病人，有明显的联合作用，能快速改善患者的临床表现，降低血液黏稠度，降低血管阻力。

12 结语与展望

历年来，研究者对丹参酮的作用机制已经进行了广泛的研究，并且有临床实践。实践证明，丹参酮在心血管、抗肿瘤、感染性疾病、抗菌等方面都取得了不错的疗效。因此，它的发展前景非常广阔。但是医学要不断发展进步，进行无止境的探索，可以从更深层次上研究。比如，它在改善微循环、抑制血小板聚集、降低血黏度、扩张小血管方面的功能方面，可以促使血流加速，开放毛细血管，提高血氧饱和度，加强新陈代谢速度，加快抗氧化酶的合成，增强皮肤中SOD的活力，增加胶原蛋白的合成，可以延缓衰老；同时，丹参酮还有轻微的雌激素作用，提高纤维细胞活性，延缓衰老，可以推广到化妆品领域，因此在护肤美容方面，丹参酮也可以有越来越多实际的应用。此外，可以通过综合视野来研究丹参酮，比如从分子生物学水平、受体药理学角度来探索；还可以根据中医方面丹参酮活血化瘀的作用，利用透皮吸收等多种给药方式进行药物动力学方面的研究，探索其在各种疾病方面的治疗效果。总之，对丹参酮的研究，不但可以为治疗多种疾病奠定坚实的基础，而且可以提升中国民族药在国际上的地位，具有深远的意义和广泛的影响。