聂 雨 邓咏妍 张 宾

(广州医科大学附属脑科医院 精神心理脑功能实验室， 广东 广州 510370)

精神障碍是指一类在认知、情感、意志、行为等方面表现异常的疾病，包括精神分裂症、双相障碍、重度抑郁障碍(major depressive disorder, MDD)等，会对患者造成终身影响[1]。由于对其病因和机制仍未完全了解，这些疾病目前只能通过一系列异质体征和症状进行区分，因此在不同疾病间往往会出现症状重叠，从而阻碍了其生物学研究[2]。同时，社会、心理、病原和环境因素之间复杂的相互作用，再加上难以建立精确的动物模型，也使分子层面和发病机制的研究变得困难[2,3]。因此，迫切需要寻找与这些患者的预后和诊断相关的可靠生物标志物。

目前的神经影像技术可以用于识别脑结构、功能和化学成分的异常。早在2000年，Bremner等[4]基于磁共振成像技术，测量了MDD缓解期患者和正常对照受试者的海马体积，发现MDD患者的左侧海马体积比对照组小19%，对照组杏仁核、尾状核、额叶和颞叶及全脑体积没有变小。随着功能磁共振成像的发展，对脑功能变化的研究也逐渐深入。Zhao等[5]发现，焦虑障碍患者的默认模式网络活动发生了改变。此外，在探索脑内化学成分变化的研究中，Saxena等[6,7]发现强迫症患者在眶额回皮层、前扣带回皮层、背外侧前额叶皮层、纹状体和丘脑等区域的生化代谢存在异常。

近年来，神经影像学技术的发展使得研究者对精神障碍的理解逐渐深入。2001年，Raichle等[8]提出默认模式网络，为研究者提供了新的方向。有研究发现，MDD患者静息状态下默认模式网络内的连接性增加[9,10]，而精神分裂症患者默认模式网络的激活降低[11]。新兴的技术带来了新的发现，更高的场强取代了以往的低场强，7T的磁共振系统在大脑的研究方面获得了广泛的应用。人工智能的发展和大数据的建立也为生物标志物的寻找提供了便利。

基于以往大量神经影像研究成果，对寻找精神障碍生物学标志物，我们将从特定精神障碍的生物学标志、同一精神障碍的生物学亚型标志物及突破现有诊断标准这三个方面进行综述，以期为更精准的诊断精神障碍、预测患者治疗反应及探索精神障碍病理生理学机制提供帮助。

1 特定精神障碍的生物学标志

一项Meta分析结果显示[12]，中国精神疾病总误诊率为10.29%，误诊、漏诊率较高。究其原因是精神障碍病因复杂，且疾病的发生、发展、演变影响因素亦较多。同一精神障碍，临床表现可以存在很大差异。因此，寻找疾病特异性的生物标志物，对于疾病的早期诊断、预防、治疗过程监控具有重要意义。然而，目前已有的研究对大脑的结构和活动了解甚少，精神障碍复杂的病因和机制难以阐明，导致生物学标志物的研究少有进展[2]。

神经影像学作为探索精神障碍病理机制的重要手段之一，在寻找和发现生物学标志物上有其独特的优势。基于神经影像方法探索得到的生物学标志物可分为三类[13]：易感生物学标志物——实现精神障碍的早期筛查；疾病诊断生物学标志物——用于精神障碍的诊断；治疗生物学标志物——用于疗效预测。

目前的研究大部分集中于疾病的诊断生物学标志物。有研究表明，MDD患者存在脑皮层厚度、嗅球体积等脑结构异常[14]。杏仁核、海马、前额叶、纹状体腹内侧、苍白球和丘脑核团相关脑网络结构和功能改变与抑郁状态有密切的关系[15]。还存在模式网络、执行网络和突显网络等脑网络内或网络间功能连接的变化[14]。在对精神分裂症的探索中，越来越多影像学研究表明，白质完整性缺损是精神分裂症患者的核心特征之一[16]。一项机器学习研究发现,灰质体积改变对临床区分精神分裂症、双向情感障碍及正常对照具有较高的诊断价值[17]。以上都很有可能成为灵敏度和特异性高的精神障碍疾病诊断标志物。

在探索治疗生物学标志物的研究中发现，负责情感与奖赏功能的前额边缘区及其神经环路与MDD的发生及抗抑郁疗效密切相关[14]。还有研究表明，灰质和白质的体积可能与精神分裂症患者的病程有关[18]。最近的一项研究发现，左侧海马旁回灰质体积减少，颞上回和右侧楔前叶白质减少与精神分裂症患者阳性症状相关[19]。

对易感生物标志物的探究发现，灰质[20]、前额皮质、海马和杏仁核异常[21]被认为是精神分裂症风险评估的生物标志物。此外，一项对有家族性抑郁风险儿童的研究[22]发现，与无抑郁家族史的健康儿童相比，高危儿童表现出默认模式网络和亚属前扣带回皮层/眶额叶皮质之间、右杏仁核和右下额回之间的高连通性，认知控制网络以及左背外侧前额叶皮层与舌下前扣带回皮层之间的低连通性，因而产生了优于临床评估量表的高灵敏度和高特异性。

上述研究为寻找生物标志物提供了重要线索，随着影像技术的进步和分析方法的发展，精神障碍的神经影像标志物可同时用于患者的诊断和疗效预测。Li等[23]研究中观测功能性纹状体异常(functional striatal abnormalities，FSA)为主的精神分裂症，开发了一个准确性超过80%的神经影像标志物，根据纹状体的连接和区域功能轮廓推断出个体化的FSA评分，可以将FAS评分高的精神分裂症患者识别出来，且通过基线的FSA评分可预测患者对抗精神病药物的疗效。在后续的验证诊断中，FSA评分对精神分裂症高度敏感，对双相情感障碍中度敏感，对强迫症、抑郁症和多动症相对不敏感[23]。这符合精神分裂症和双相情感障碍之间的精神病理重叠的表现，而且对各类经典精神障碍诊断具有较好的区分能力。

目前，依靠神经影像学技术，通过研究大脑的功能、结构、化学成分变化的异常，以寻找精神障碍的诊断生物学标志物的研究已有一定进展。而可用于早期筛查的易感生物学标志物及用于治疗效果预测的治疗生物学标志物的研究仍较少。综合神经影像学的优势，建立灵敏度和特异度高的精神障碍生物学标志物，可在早期干预、临床诊断和治疗预后等方面提供帮助，也可为深入了解精神障碍病因和机制提供线索，是精神障碍研究中重要的基石。

2 同一精神障碍的生物学亚型标志物

精神障碍不是一种单一疾病，而是一种存在着多种形式的异质综合症。某种精神障碍可涵盖多种症状，而不同症状则对治疗有着不同的反应。因此，建立可靠的亚型定义标准十分重要。然而，目前同一疾病的生物学亚型主要根据其临床表现来定义，但一种理想的疾病亚型定义标准应基于不同的发病机制，具有敏感性、特异性以及一定的治疗反应预测能力。

Drysdale等[24]根据静息状态网络中异常功能连接的不同，成功将抑郁症患者细分为四种神经生理学亚型。这四种生物型由前额网络和边缘系统网络中功能连接的同质性模式定义，可以在个体中以高灵敏度和特异性进行诊断。四种生物型分别与特定的临床症状相关，且相较于以单纯的临床症状来区分亚型，这种基于大脑功能连接的不同进行定义的生物型可更好预测患者对重复经颅磁刺激的治疗反应。除了依据功能的不同建立亚型定义标准之外，根据大脑结构的不同来区分生物型的研究也已有进展。Ivleva等[25]使用基于体素的形态测量法，根据Clementz等[26]描述的三种生物类型[重度(B1)、中度(B2)、轻度(B3)的认知和感觉运动功能损伤]，以大脑灰质密度作为生物标记物，描述了三种生物类型独特的大脑结构特征，与患者的认知和感觉运动功能的损伤程度相一致，是一次较新的尝试。

上述研究提示，神经影像从功能、结构角度出发，在某一种精神障碍中寻找不同人群的特异和灵敏生物标志物，依此逐步建立精确的亚型定义，不仅可为临床工作提供便利，还可区分症状相似而对治疗反应不同的人群，指导精神障碍病理生理学机制的探索。

3 突破现有疾病的诊断

与大多数常见躯体疾病相比，精神病学的诊断仍然仅限于主观症状和可观察到的体征[27]。相同诊断可能会包括病因和性质不同的疾病，诊断还可能随主要症状的变化而改变。例如，在首发抑郁患者中约5%～10%的诊断可能会更改为双相障碍[28]。因此，越来越多的研究者开始认为，国际通用的诊断标准DSM-ICD存在不足，如不同的疾病却会出现相同的症状，缺乏对精神障碍潜在生物学基础的描述，无法反映出精神障碍背后的生物学机制等[29，30]。

Insel等[27]提出，随着精神障碍研究的发展，曾经被视为“精神障碍”的综合症被重新认为是神经、认知和行为系统被破坏的结果，即“脑部疾病”。了解疾病各个方面的功能障碍，不能只局限于患者的主观报告和可观察的行为，还应包括大脑的检测。应以症状为起点建立超越症状的框架，跨越当前诊断类别来重新思考精神病理学的研究，甚至可通过多个分析平台的研究，将当下的某种精神障碍的异质性综合征解析为同质集群。

此外，神经精神疾病相似的症状表现也提示可能存在共同的神经生物学表型[31]。这种基于神经生物学的诊断标准，突破了现有诊断，有助于解决新的问题，推动精神诊治领域向前发展。Kaczkurkin等[31]利用结构磁共振成像测量各类精神障碍患者的静息状态区域脑血流，将其作为精神障碍的一个生物学标志物。他们发现，精神病症状与左侧额叶盖和脑岛的灌注减少有关，而恐惧症状与右侧枕叶/梭状回和左侧膝下前扣带回皮层的灌注减少有关[31]。该发现将各类精神障碍按照4个症状群(恐惧、焦虑痛苦、精神病和行为症状)评分，打破了13种精神障碍的常规诊断，提出了新的诊断标准。这样分类相较于传统的精神障碍诊断标准更为简洁和精准，是一次全新的突破性尝试。

美国国家心理健康研究所(National Institute of Mental Health，NIMH)提出了研究领域标准(Research Domain Criteria，RDoC), 拆散现有的疾病患者分组、仔细分析再进行诊断，这是一个整合多个领域研究信息单元的研究框架，它以行为的神经生物学和神经认知证据为基础，同时整合了遗传和生物学，将精神病学的研究目标和方法系统化[6,30]。这样的诊断标准有助于综合性地理解精神障碍，发展个性化的治疗。

4 小结

当前的精神障碍诊断主要依靠症状学，缺少精神障碍的生物学标记物，造成误诊率较高，从而影响患者治疗方式的选择和预后。随着神经影像技术的发展，已有大量研究用影像学的方法研究精神障碍患者的脑结构、功能和代谢情况，所以影像学标记未来极有可能成为精神障碍真正的生物学标记。当前，多数神经影像研究集中在研究特定疾病的生物学标志上，但用于治疗反应预测和治疗生物学标志物的研究仍较少。建立灵敏度和特异度高的精神障碍生物学标志物，对其早期干预、临床诊断和治疗预后等具有重要意义。美国的NIMH提出了RDoC的概念，对现有精神障碍的诊断提出了挑战，以多维度的生物学指标来重新标识现有精神障碍是当今研究的热点。Kaczkurkin等[31]学者用神经影像学技术打破现有的疾病诊断，对症状维度进行标记，是个非常好的尝试。随着国际精神疾病大数据的建立和人工智能技术的发展，神经影像对精神障碍标记的应用会有更大的空间，期待未来找到确定的精神障碍生物学标记物。