张婷婷 张淑敏

天津医科大学中新生态城医院 天津 300467

癫痫是神经系统的一种多发病，引起癫痫发作的常见原因有局限或弥漫性脑部疾病、头颅损伤、中枢神经系统炎症、脑血管病、内分泌障碍等，非酮症高血糖也是导致癫痫发作的一种原因。由于非酮症高血糖性癫痫发作的临床特点不典型且缺乏统一的诊断标准，在疾病早期容易被误诊。本文总结国内外相关的文献报道，对该疾病的概念、可能的发病机制、临床特征、诊断及治疗等综述如下。

1 概述

癫痫发作是糖尿病神经系统并发症之一，可见于非酮症高渗状态、酮症酸中毒、高血糖高渗状态及低血糖等情况，但高血糖非酮症非高渗状态，即单纯糖尿病高血糖症也可引起癫痫发作，称为非酮症高血糖性癫痫发作。1965年Maccario M等学者首次报道了单纯高血糖引起的癫痫发作的病例，该类患者共同的临床特点是高血糖、非酮症、无意识障碍及部分性癫痫发作、抗惊厥治疗无效和控制血糖有效。有研究表明，非酮症高血糖引起癫痫发作的血糖标准为>16.1mmol/L，渗透压288mOsm/kg.H2O[1]，发病机率约为19%～25%。据统计，2017年全球约有4.51亿人患有糖尿病，到2045年预计该数值会高达9.9%[2]。随着糖尿病发病率的不断上升，非酮症高血糖性癫痫发作的发病率也随之升高，在这些人群中，部分患者否认有糖尿病史，因长期处于高渗状态，反复出现癫痫发作，可能导致严重的脑功能损害，近年来越来越引起学者的关注。

2 非酮症高血糖性癫痫发病机制

非酮症高血糖性癫痫发作是多因素导致，发病机制不明确，目前国内外报道其可能的机制有：①Singh MB等[3]研究提出高血糖时形成细胞内外渗透压改变，造成脑细胞脱水，改变了细胞膜的稳定性而诱发癫痫发作。②Cokar O等[4]提出，高血糖时体内三羧酸循环受到抑制，γ-氨基丁酸代谢升高而增加脑耗能，降低了癫痫阈引起癫痫发作。③另有研究发现，抗谷氨酸脱羧酶抗体通过与热休克蛋白70相互作用，引起大脑运动皮层抑制性神经递质下降，导致兴奋性神经递质与抑制性神经递质比例失衡，引起神经元异常放电导致癫痫发作[5]。④Kim DW等[6]学者认为，高血糖状态破坏了血-脑脊液屏障，引起癫痫发作。⑤有研究报道，高血糖可致大脑皮层局限性受损，从而引起癫痫发作[7]。⑥另学者提出，糖代谢障碍引起转换机制负荷过重、酶系统功能衰竭、代谢产物聚集及电解质紊乱，加上脑组织局灶性缺血，引起脑皮质细胞机能发生变化，成为“癫痫细胞”，诱发癫痫发作。⑦钱传忠等[8]发现，大多数既往有糖尿病或隐性糖尿病的中老年人，存在不同程度的脑动脉粥样硬化，高血糖时引起脑血流量下降或脑功能受损，可能成为癫痫发作的基础因素。

3 非酮症高血糖性癫痫发作临床特征

非酮症高血糖性癫痫发作，主要的临床特征是高血糖症及不同类型的癫痫发作，部分患者癫痫发作过后可伴有一过性的肢体瘫痪或失语、共济失调等。其临床特征如下：①多项纳入人群较多的研究表明，该病多见于中老年人，发病年龄为51.3～70.5岁，无性别差异[9-11]。②国内学者魏超[9]研究发现，糖化血红蛋白>9%的患者比≤9%的患者出现全面性发作的风险要高。③高血糖致癫痫发作，可表现为单纯部分性发作、复杂部分性发作、全面性强直阵挛发作及癫痫持续状态，其中最常见的类型为单纯部分性发作，约占42.8%～65.2%[9,12]，表现为口角、面部肌肉、肢体的抽动，常伴有失语。“高糖抽搐”表现为偏侧上肢或下肢强直，姿势类似防御，也称为“防御性抽搐”；其机制可能与高血糖造成局限性大脑皮层受损有关[7]。单纯部分性发作中又以运动性发作居多，少数患者仅表现为单纯感觉性发作。单纯感觉性发作病灶多累及枕叶，表现为眩晕、视幻觉或视物变形、失用征、同向性偏盲或象限盲、偏转发作及对侧肢体痉挛等[13-15]。学者研究发现，约有6.5%～20.0%的部分运动性发作可继发全面性发作，复杂部分发作约占全部发作的6.6%～28.6%，全面性强直阵挛发作约占13.3%～28.6%，癫痫持续状态约占4.34%～20.0%[9-10,16]，其中孤立性失语癫痫持续状态较罕见。少数患者癫痫发作后可出现短暂性肢体瘫痪、失语及共济失调等[8,17]，持续数小时至2天不等[10]。

4 非酮症高血糖性癫痫发作辅助检查

非酮症高血糖性癫痫发作时，大多学者进行了血糖监测、脑电图及头颅影像学的检查，部分学者对患者行腰椎穿刺测脑脊液压力及脑脊液常规、生化检验。目前在头颅影像学的研究结果上有不同的观点，大部分研究者认为未发现有意义的阳性特征，而另外一些学者发现皮层下T2高信号为该病主要的影像学特征。总结目前所发表的研究结果：①发作时的平均血糖水平为17.85～27.57mmol/L[9-10]。②约21.4%～61.5%的患者可监测到异常脑电图，其中14.3%～25%出现癫痫波[9-10,16]，可为广泛的棘波、多棘波或散在的棘波、棘慢波及尖慢波、阵发性高波幅棘波、一侧棘-尖慢波长程发放[8-10,18]，在枕叶常常可捕获到呈单个或连续性短程发放的尖慢复合波[12]。③王莹等[10]研究发现，腰穿脑脊液压力均正常，脑脊液含糖量普遍升高，部分患者合并有脑脊液蛋白水平轻度增高(56～60mg/dL)。④目前在影像学检查研究结果不一致。部分国内研究认为头颅影像学检查并无实际意义的异常信号[10-11,19]，但陈胜利等[20]报道， 非酮症性高血糖性癫痫可伴有脑部异常影像学改变，单侧或双侧基底节CT高密度及MRI短T1信号是其特点。同时国外的学者也发现癫痫灶附近可出现短暂的皮质下T2低信号，并分析这种变化可能与高血糖诱导的自由基积累和铁沉积导致的缺血状态有关[21]。皮质下T2低信号不仅在枕叶发现，在额叶、颞叶及顶叶也有发现[18-22]。有学者认为，皮层下T2或FLAIR序列低信号是非酮症高血糖诱发癫痫发作的主要神经影像学特征[23-24]，对本病的早期诊断及治疗有着重要的诊断价值。此外，Jui-Ping Tsai等[25]提出磁敏感成像(SWI)也发现了皮质下低信号影，而软脑膜及局部皮质可出现局灶性强化；经过控制血糖及纠正水电解质紊乱后上述异常信号消失。⑤近年来，随着影像技术的发展，本病灌注成像的异常发现成为了研究的热点，Chia-Ju Liu等[13]学者发现，部分患者灌注电子发射计算机断层显像(SPECT)显示在发作期右顶叶至枕叶可出现高灌注，在高血糖得到控制后复查SPECT提示高灌注区域正常化，因而提出SPECT不仅有助于诊断，而且可以作为一种随访工具。另有研究发现非酮症高血糖性癫痫发作时，动脉自旋标记(ASL)灌注增加，且4周和8周时复查ASL仍显示高灌注，提示高血糖引起血脑屏障通透性增加，不仅仅是非酮症高血糖发作后的现象，并可能导致长期的认知功能障碍[26]。

5 非酮症高血糖性癫痫发作诊断标准

非酮症高血糖性癫痫发作目前缺乏统一的诊断标准，结合国内外文献资料，以下诊断要点可供临床医师参考：(1)符合1981年国际抗癫痫联盟制定的癫痫发作定义，并对其进行分类：①部分性发作，包括单纯部分性发作(运动性发作、感觉性发作、自主神经性发作、精神性发作)、复杂部分性发作、部分性发作继发全面性发作；②全面性发作；③不能分类的癫痫发作；④特殊的发作形式或类型。(2)采用2010 年美国糖尿病学会(ADA)制定的诊断标准，符合以下任意一项则可确诊：①有糖尿病症状且随机血糖≥11.1mmol/，②空腹血糖值≥7.0mmol/L，③口服葡萄糖耐量实验(OGTT)2小时血糖值≥11.1mmol/L。符合上述任意一种情况即可诊断为糖尿病。(3)排除原发性癫痫及其他原因继发的癫痫发作，如急性脑血管病、中枢神经系统感染性疾病、颅脑外伤、中毒、电解质紊乱以及糖尿病酮症酸中毒、低血糖症等。

6 非酮症高血糖性癫痫发作治疗及预后

关于非酮症高血糖性癫痫的治疗，目前尚无标准化治疗方案。主要包括控制血糖、应用抗癫痫药物及其他治疗。

6.1控制血糖 国内外大多学者认为，控制高血糖可有效控制癫痫发作[8-10,27]。急性期选用生理盐水加小剂量的胰岛素静滴或小剂量胰岛素静脉微量泵泵入，血糖<14mmol/L时，改用5%葡萄糖加胰岛素静滴，并逐渐换用口服降糖药，平均血糖值控制在8.57～17.2mmol/L后，患者癫痫发作次数明显减少[8-10]。因血糖下降太快也容易引起癫痫发作，因此在控制血糖的过程中，避免血糖下降太快。

6.2抗癫痫药物 非酮症高血糖性癫痫发作时，大部分患者对单纯抗癫痫药物治疗效果差，有的药物甚至使病情加重[9,28]。但有研究提出，患者为癫痫强直阵挛发作、持续状态或发作频繁时，可适当给予抗癫痫药物治疗，尽早控制癫痫发作；2个月内待病情平稳后逐渐停抗癫痫药物，不需要长期服用[8,10]。在抗癫痫药物的选择上，建议选用丙戊酸钠或卡马西平、氯硝西泮[10,29]，而苯妥英钠及加巴喷丁可导致胰岛素抵抗及血糖升高，地西泮、苯巴比妥可加重意识障碍，不建议使用该类药物。

6.3其他治疗 众多学者认为在控制血糖的同时，应该配合积极补液、纠正电解质紊乱、控制感染等综合治疗措施[10-12]。

6.4预后 有研究报道，从治疗开始到癫痫发作停止时间约12h～5d不等，发作终止时血糖水平波动于9～16 mmol/L[8,10]。随访3个月绝大多数患者无再发作，少数患者有1～2次的癫痫发作[8,10,16]，发作的原因主要与血糖控制差有关，经再次控制血糖后癫痫发作可停止。

终上所述，虽然现阶段非酮症高血糖性癫痫发作已越来越被广大医师认识、关注，但仍存在很多尚未解决的问题。未来的研究方向应该主要关注以下几个方面的内容：①尽早地确立疾病的标准化诊断流程及诊断标准；②通过更多动物模型试验及人类发病情况探索，明确该病的发病机制；③增加更多辅助检查手段以明确阳性结果与出现癫痫的比例，甚至预测预后结果：例如引入功能磁共振检查、CT或MR灌注成像、神经电生理检查、动态血糖监测仪等；④目前治疗方法上仍有不同的意见，抗癫痫药物是否需要使用、具体使用时间及时限以及生酮饮食对患者的影响等有待更进一步的研究。随着发病率的增多，可纳入更多人群进行试验，总结出本病的临床诊疗指南以使更多的临床医师能够早期识别、诊断、干预、治疗本病。