刘 慧 刘紫萱 刘金迪 何汇朗

1 华南国家肿瘤实验室 中山大学肿瘤防治中心，广东省广州市 510060; 2 北京大学深圳医院

髓母细胞瘤(medulloblastoma)是儿童中枢系统最常见的脑部原发的恶性肿瘤，占儿童颅内肿瘤的18．5%，高发年龄段为1～9岁，多发于小脑蚓部。根据研究显示，手术后行全脑全脊髓放疗(Craniospinal irradiation,CSI)是最有效的治疗方式，能够有效地提高治疗的效果以及改善患者的预后并提高其生存率[1-2]。全脑全脊髓放疗主要采用的放疗技术是螺旋断层放疗(Helical tomotherapy,HT)和三维适形放疗(Three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)。CSI包括整个大脑以及全长度的脊柱，照射面积较大，受照的组织多且复杂，特别是脊髓受到较大面积的照射，因此带来的不良反应较为严重。目前已有很多研究表明螺旋断层放疗的剂量分布明显优于三维适形放疗，但很少对比两种技术所引起的毒副反应，本文旨在分析HT与3D-CRT引起的不良反应差异及其原因，为临床提供相关的资料。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取40例行全中枢放疗的髓母细胞瘤患者，入组患者要求有完善的血液学资料，放疗期间每周进行1次血常规检查。40例患者中男23例(57.5%)，女17例(42.5%)；年龄3～41岁, 平均年龄(11.78±9.34)岁；年龄<6岁9例(22.5%),≥6岁31例(77.5%)；第四脑室髓母细胞瘤15例(37.5%)，后颅窝髓母细胞瘤2例(5.0%)，小脑髓母细胞瘤19例(47.5%)，原发位置不明确4例(10.0%)。按照治疗技术的不同将患者分为螺旋断层放疗组(HT组20例)和三维适形放疗组(3D-CRT组20例)。两组患者的化疗方案无明显差异(P>0.05)。

1.2 设备装置资料 螺旋放疗系统采用Hi.ART(ACCURAY,USA)；三维适形放疗采用synergy系统(Elekta，Sweden)。

1.3 数据收集 整理并记录所有患者接受全中枢放疗期间和放疗结束后各随访阶段的不良反应,按美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)早期放射反应标准评分对其进行评价。0度为正常，Ⅰ～Ⅳ则为不同程度的血液毒性反应，其中Ⅰ、Ⅱ为轻度血液毒性，而Ⅲ、Ⅳ为严重血液毒性反应。排除节假日以及机器问题之外，连续停止放疗3d或3d以上的为放疗中断。

1.4 统计学方法 利用SPSS25.0分析软件对性别变量采用的Wilcoxon秩和检验对两独立样本进行比较；对年龄变量采用kruskal-wallisH检验，若P<0.05，则说明存在相关性；若P>0.05，则不能说明存在相关性。对两组的血液毒性反应数据进行秩和检验处理，若P<0.05，则说明两组存在显著性差异；若P>0.05，则不能说明两组存在显著性差异。

2 结果

2.1 两组患者血液学毒性比较 从所有患者的血常规资料可得知，放疗期间较为常见的血液毒性反应是白细胞和中性粒细胞的下降。对HT组和3D-CRT组的血液毒性反应差异采用秩和检验，由表1可知，HT组和3D-CRT组的白细胞、红细胞和中性粒细胞出现Ⅰ～Ⅳ度下降的概率为100%(20/20)、80%(16/20)、95%(19/20)和90%(18/20)、35%(7/20)、75%(15/20)，两组间均存在显著性差异，有统计学意义(P<0.05)。HT组出现Ⅲ、Ⅳ白细胞下降的概率为85%(17/20)，出现Ⅲ、Ⅳ血红蛋白减少的概率为5%(1/20),出现Ⅲ、Ⅳ中性粒细胞下降的概率为60%(12/20)；3D-CRT组出现Ⅲ、Ⅳ白细胞下降的概率为35%(7/20)，出现Ⅲ、Ⅳ血红蛋白减少的概率为0%,出现Ⅲ、Ⅳ中性粒细胞下降的概率为25%(5/20)；两组间差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 HT与3D-CRT白细胞、红细胞、中性粒细胞减少情况比较

2.2 两组患者骨髓抑制程度比较 行CSI的所有患者放疗期间均有不同程度的骨髓抑制，见表2。其中HT组轻度骨髓抑制(0～Ⅱ)的发生率为20%(4/20)，重度骨髓抑制(Ⅲ、Ⅳ)的发生率为80%(16/20)；而3D-CRT组轻度骨髓抑制(0～Ⅱ)的发生率为60%(12/20)，重度骨髓抑制(Ⅲ、Ⅳ)的发生率为40%(8/20);两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。另外，通过分析，性别(Z=-0.534，P=0.594)和年龄(χ2=1.687，P=0.640)不是影响骨髓抑制程度的因素，见表3。

表2 HT与3D-CRT骨髓抑制程度比较

表3 性别与骨髓抑制程度的相关性分析

2.3 引起骨髓抑制因素 通过多因素Logistic回归分析，性别、年龄和计划靶区剂量(PTV)与二级或以上骨髓抑制的发生率无明显关系(F=2.94,P>0.05;F=1.72,P>0.05;F=1.55,P>0.05)。

2.4 两组患者放疗连续性比较 根据资料可知所有患者均顺利完成放射治疗，其中HT组放疗期间因严重的骨髓抑制而导致放疗中断的发生率为25%(5/20)，中断的时间均为3d；而3D-CRT组没有出现放疗中断3d或3d以上的情况，其患者最长中断放疗的时间仅为1d。

3 讨论

近年来，医疗水平的不断提高、全脑全脊髓放疗仪器以及定位等技术的发展,使得髓母细胞瘤的治疗效果有了很大的提高[3-4]。但这些技术同时也带来了很多不良反应，如何减轻这些不良反应一直是一个难题。手术和放疗相结合的方式作为当前髓母细胞瘤治疗的一个有效手段，能够明显地提高治疗的效果，改善患者的生存率[5]。其中在对患者进行全脑全脊髓放疗时，骨髓作为一种对射线敏感的组织，照射线容易对它造成较为严重的伤害，表现为血液毒性反应，严重时会造成放疗中断甚至停止放疗，这有可能会导致放疗时机的延误，一定程度上影响了肿瘤的治愈效果，同时这也延长了放疗时间，对患者及其家属也会造成一定的心理负担。

有研究显示年龄、放疗技术等与血液毒性存在相关性，年龄较小的患者血液毒性反应较为严重[6-7]，但在本研究中，分别对患者的性别和年龄与骨髓抑制严重程度进行相关性分析，结果显示P均>0.05，说明这两个因素对骨髓抑制的严重程度无明显影响，但本研究的样本数量较少，需加大患者样本量进行进一步的研究。

目前，全脑全脊髓放疗主要采用三维适形放疗和螺旋断层放疗两种技术。采用螺旋断层放疗时，患者的体位更舒适且重复性更高。并且有很多研究显示，螺旋断层放疗的剂量分布、靶区适形度等优于三维适形放疗，但很少对比这两种技术所引起的不良反应。本研究对两种技术所引起的不良反应做了对比，在骨髓抑制方面，尤其是白细胞、血红蛋白以及中性粒细胞的减少方面两种技术均存在显著性差异(P<0.05)。同时螺旋断层放疗的严重骨髓抑制发生率(80%)是三维适形放疗的严重骨髓抑制发生率(40%)的2倍，且3D-CRT组中没有出现放疗中断的患者，这一数据在HT组却有25%。这些都表示螺旋断层放疗相比三维适形放疗血液毒性反应严重程度、发生概率更高，这对治疗的顺利进行以及疗效也存在一定的影响。

螺旋断层放疗是对患者进行特定恒速的360°旋转形成扇形束照射，同时还能实时调整靶区，对于靶区的剂量分布均匀性更好，但旋转照射的同时，身体的大面积以及大部分的健康组织也接受了低剂量的照射[8]。并且有研究显示，行螺旋断层放疗的患者虽然大部分OAR的最大剂量小于三维适形放疗，但是其除眼球外，肺、骨髓等OAR和身体受到5Gy剂量的照射体积均高于三维适形放疗，其中，身体受到10Gy以及20Gy剂量的照射体积均是螺旋断层放疗组高于三维适形放疗组[9]。但这是否为螺旋断层放疗血液毒性反应较三维适形放疗更为严重的原因目前尚无定论，有待进一步的临床研究。

初步研究显示，骨髓抑制程度与年龄、性别无明显关系，但本研究样本量较小，应通过增加样本量进一步研究；全脑全脊髓放射治疗中，螺旋断层放疗较三维适形放疗的血液毒性反应更严重，发生率更高，放疗中断发生率较高，临床上应引起重视。原因可能与放疗的剂量、低剂量照射的面积、肿瘤的临床分期以及化疗方式等因素有关。

综上所述，全脑全脊髓放疗中，采用三维适形放疗技术进行全中枢放疗相较螺旋断层放疗技术而言，血液毒性发生率以及反应程度较低；发生毒性反应的严重程度与性别、年龄无明显的相关性。