唐 瑶，杨 建，郭正成 ，郝 峰，宁金鹰，康金森

(1新疆医科大学药学院，乌鲁木齐830011；2新疆天然药物活性组分与释药技术重点实验室，乌鲁木齐830000；

3康源博创（北京）生物科技有限公司，北京100010)

乳腺癌是女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，在分子水平上主要表现出高度异质性,包括几个具有不同肿瘤生物学特性的分子亚群：管腔A 型(Lu⁃minal A)、管 腔B 型(Luminal B)、HER-2 过 表 达 型(HER-2+)、基底样型(三阴性，Basal-like)以及正常样型[1]。约70% 的乳腺癌患者呈雌激素受体(ER)阳性，有效的内分泌治疗能够改善ER 阳性患者的预后，但乳腺癌患者对内分泌治疗的耐药性仍然是该疾病的临床挑战[2]。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂是目前乳腺癌靶向治疗药物研究的最新热点，CDK4/6抑制剂正迅速改变激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(HR+/HER2-)晚期乳腺癌的治疗格局，能够有效地延迟内分泌抵抗的出现[3]。 目前帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(riboci⁃clib)、和玻玛西尼(abemaciclib)3种口服特异性CDK4/6 抑制剂已被美国食品药品监督管理局批准用于HR+／HER2－乳腺癌患者的一线治疗[4]。虽然CDK4/6抑制剂可以有效改善HR+／HER2－乳腺癌患者的预后,但不同的个体对CDK4/6 抑制剂敏感性不同，大多数患者在接受CDK4/6抑制剂治疗后出现耐药。肿瘤耐药主要分为内源性耐药和获得性耐药，其耐药机制十分复杂。目前国内建立肿瘤耐药细胞株的方法主要使用药物筛选法，包括大剂量药物冲击疗法和浓度递增法[5]。研究认为基于药物剂量递增建立肿瘤耐药细胞主要是通过化疗药物持续作用,使用肿瘤细胞生理和遗传特性发生改变,从而产生获得性耐药[6]。……