寇明坤，徐娜娜，石静云，吴 涛

[1.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院（原兰州军区兰州总医院）全军血液病中心，甘肃 兰州 730050；2.甘肃省妇幼保健院新生儿科，甘肃 兰州 730050]

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种由骨髓浆细胞病变引发的恶性血液系统肿瘤，无法治愈，且容易复发[1]。该病多发于老年人，易导致骨骼损害、贫血、高钙血症、感染、肾衰竭和神经系统疾病等症状，威胁着患者的长期生存[2]。流行病学调查数据显示，MM 发病率占血液系统恶性肿瘤的10%[3]。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及自体造血干细胞移植 (autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)在临床上的广泛应用，提高了MM 患者的生存率，但所有患者最终仍将发展成复发/难治性MM[4-5]。所以开展规范化治疗是延长MM 患者生存期、改善其预后的重要途径。尤其是新诊断的MM (newly diagnosed multiple myeloma，NDMM)患者，如果得到及时、有效、规范的长期治疗，往往能够获得更好的预后[6]。近年来，治疗MM 的新药不断涌现，达妥木单抗(daratumumab，Dara)是首个人源化、抗CD38 IgG1 单克隆抗体，在MM 的疗效逐渐得到证实。本文将就Dara 在NDMM 中的研究进展进行综述。

Dara 的作用机制

CD38 既是一种细胞表面的酶(胞外酶)，也是一种受体，其参与了跨膜信号传导和细胞黏附[7-8]。正常情况下，淋巴细胞、髓系细胞(包括自然杀伤细胞、各种B 细胞和T 细胞亚群以及髓样抑制细胞)和其他非造血组织细胞的CD38 表达水平相对较低[9-10]，而几乎所有恶性浆细胞和骨髓瘤细胞都高度均匀表达CD38[11]。Dara 具有双重机制，可直接作用于骨髓瘤细胞，还可通过激活免疫，诱导骨髓瘤细胞死亡。

一、直接作用

Dara 可通过高度的亲和力直接与骨髓瘤细胞表面的CD38 结合，经以下机制诱导骨髓瘤细胞死亡，达到快速缓解MM。①补体依赖细胞毒性：Dara 可活化补体蛋白形成膜攻击复合物，在骨髓瘤细胞膜表面打孔，破坏细胞膜，导致细胞溶解和死亡[12-13]。②抗体依赖细胞介导的细胞毒性：免疫效应细胞与Dara 的Fc 域结合，可诱发细胞毒性物质释放，导致抗体包被的骨髓瘤细胞死亡[13-14]。③抗体依赖性细胞吞噬作用：Dara 包被的骨髓瘤细胞与吞噬细胞Fc 受体结合，可启动吞噬作用，导致肿瘤细胞的溶酶体降解[15]。④Dara 经FcγR 交联作用直接与MM 细胞上的CD38 结合，影响MM细胞的活性，直接导致其凋亡[16-17]。

二、激活免疫

Dara 还可以调节免疫微环境以及酶的活性[18-19]，从而快速、持久地消除CD38+免疫抑制细胞，激活自然杀伤T 细胞和辅助T 细胞，最终持续促进骨髓瘤细胞死亡，实现MM 的深度、持久缓解。Dara 的直接抗肿瘤作用会产生快速的抗骨髓瘤反应，且其免疫调节作用有助于治疗的持久反应和改善患者存活率[9,15,19]。前期临床研究显示中，Dara 与其他药物联合使用具有协同的抗肿瘤活性，这可能是由于其降低了CD38 表达水平，导致骨髓瘤细胞对其他药物敏感性增加[19]。

Dara 在NDMM 中的治疗现状和疗效

目前，Dara 在欧盟及美国已被批准可用于NDMM 及复发/难治性MM 患者的治疗。在我国，根据2020 年修订的MM 诊治指南中[20]，Dara 推荐用于复发/难治性MM 联合化疗，并取得较好疗效。在NDMM 中，目前诱导方案多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的3 药联合方案为主，3 药联合优于2 药联合方案，加入Dara 可提高诱导治疗疗效。目前在我国虽尚未批准Dara 作为NDMM 患者的一线治疗药物，但其与一线药物联合治疗NDMM 可取得较好疗效，且不良反应可控。以下将对Dara 治疗NDMM 的相关研究进行介绍。

一、适合接受ASCT 治疗的NDMM 患者

1.Dara+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(D-VTd)方案：在一项开放标签、多中心、随机Ⅲ期研究(CASSIOPEIA 研究；NCT02541383)[21-22]中，比较了D-VTd 方案与硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTd)方案作为诱导及巩固治疗的疗效。符合条件的是新诊断、可接受大剂量治疗和适合ASCT 治疗的患者，年龄为18～65 岁，中心粒细胞计数≥1×109/L，血红蛋白浓度≥75 g/dL(1 L=10 dL)，血小板计数≥70×109/L，肌酐清除率≥30 mL/min，美国东部肿瘤协作组评分1～2 分。结果表明，与VTd 组相比，D-VTd 组的无进展生存(progress free survive,PFS)期有所延长。D-VTd 组有更多患者达到了严格意义上的完全缓解 (stringent completeresponse,sCR)(sCR 率，29%比20%)。中位随访18.8 个月，2 组均未达到中位PFS 期。与VTd 组相比，D-VTd 组的疾病进展或死亡风险显著降低53%。研究结果显示，在接受ASCT 前、后，采用DVTd 治疗可改善患者的缓解深度和PFS 期，且具有可接受的安全性。基于此项研究，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准将Dara 用于符合移植的NDMM 患者的诱导、巩固治疗。

2.Dara+来那度胺+硼替佐米+地塞米松(D-RVd)方案：美国的Voorhees 教授及其团队在一项随机2 期研究(GRIFFIN 研究；NCT02874742)中评估了D-RVd 方案与来那度胺+硼替佐米+地塞米松(RVd)方案在适合接受ASCT 治疗的NDMM 患者中的疗效[23]。结果显示，在巩固治疗末期，与RVd 组相比，D-RVd 组的sCR 率提高。随着时间的推移，缓解深度加深，中位随访22.1 个月后，D-RVd 组和RVd 组的sCR 率分别为62.6%和45.4%，微小残留病(minimal residual disease,MRD)阴性率分别为51.0%和20.4%。这提示RVd 联合Dara 治疗可显著改善患者的缓解率和缓解深度，包括sCR 率和MRD 阴性率；维持治疗中继续使用Dara可改善缓解深度，且没有新的安全问题产生[24]。

3.Dara+卡非佐米+来那度胺+地塞米松(D-KRd)方案：一项单臂Ⅱ期临床试验结果显示，D-KRd 方案诱导+ASCT+MRD 指导下的D-KRd 巩固治疗方案在NDMM 治疗中总体的疗效显著。研究显示，第2 周期诱导治疗结束后，所有患者均达到缓解。诱导治疗结束后91%患者达到非常好的部分缓解，完成移植后的完全缓解率为92%。诱导治疗后、ASCT 后、最佳反应时的MRD 阴性率 (MRD<10-5) 分别为42%、73%和82%，MRD<10-6率分别为28%、50%和63%，同时未明显增加不良反应发生率，安全性良好[25]。

二、不适合ASCT 治疗的NDMM 患者

1.Dara+硼替佐米+马法兰和泼尼松(D-VMP)方案：在一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究 (ALCYONE 研究；NCT02195479)[26]中，对比了硼替佐米、马法兰、泼尼松(VMP) 方案与D-VMP 方案在不适合ASCT 治疗的NDMM患者中的疗效和安全性。研究纳入706 例不适合接受大剂量化疗联合ASCT 的患者 (年龄≥65 岁或存在合并症)，随机分为2 组，分别接受D-VMP(n=350)或VMP(n=356)方案治疗。结果显示，在40.1 个月的中位随访期中，D-VMP 组的死亡率为24%，而VMP 组为35%。D-VMP 组和VMP 组的中位总生存期(OS)分别为36.4 个月和19.3 个月，估计的36.4 个月生存率分别为50.7%和18.5%。可见，D-VMP 方案显著降低了患者的死亡风险，延长了总体生存期。经过3 年多的随访，D-VMP 治疗显示出持续、显著的PFS 改善，且没有出现新的安全问题。2018 年FDA 也批准了D-VMP 方案用于不符合ASCT 的NDMM 患者的初始治疗[27]。

2.Dara+来那度胺+地塞米松(D-Rd)方案：在一项Ⅲ期研究(MAIA 研究；NCT02252172)[28]中，比较了来那度胺+地塞米松(Rd)方案与D-Rd 方案，结果显示D-Rd 组患者的疾病进展或死亡风险降低了44%。该研究结束时，D-Rd 组的中位PFS 期尚未达到，Rd 组的中位PFS 期为31.9 个月。此外，与Rd 方案治疗相比，D-Rd 方案治疗实现了更深层次的缓解，包括提高了完全缓解率(48%比25%)、非常好的部分缓解率(79%比52%)、总缓解率(93%比81%)。与Rd 方案相比，采用D-Rd 方案诱导的MRD 阴性率提高了3 倍以上(24%比7%)。接受Dara 诱导和巩固治疗后，获得sCR 的患者比例显著升高。但在D-Rd 组中白细胞减少以及感染发生率较高，因此需定期检测感染指标。该项临床试验中，42%的患者年龄超过75 岁，具有代表性。基于以上试验结果，2019 年FDA 批准D-Rd 方案用于不符合ASCT 的NDMM 患者的初始治疗[27]。

三、其他国内研究

郭怀鹏等[29]对国内外近几年公开发表的文献进行了系统回顾和荟萃分析，其中2 项是关于不适合移植NDMM 患者的研究，共纳入了1 443 例患者，平均年龄大于65 岁，美国东部肿瘤协作组评分1～2 分。结果显示，联合Dara 治疗组较对照组(即未用Dara 组)患者的sCR 率、完全缓解率、客观缓解率、12 个月PFS 率明显提高。除输注反应发生率较高外，其余不良反应无明显差异，且可控。刘进等[30]研究分析了采用Dara 联合其他一线药物治疗的复发/难治性MM 患者，尽管纳入患者大多不符合临床试验入组标准，但Dara 尤其是联合方案对于复发/难治性MM 患者具有较高的有效性，不良反应可控。

Dara 的安全性及耐药性

上述研究结果显示，Dara 与其他药物联合应用后发生的不良反应中，血液学不良反应主要为中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少；非血液学不良反应主要是输注相关反应(infusion-related reaction，IRR)、感染及其他(周围感觉神经病变和胃肠道症状等)。

一、血液学不良反应

CASSIOPEIA 研究和ALCYONE 研究结果显示，联合Dara 治疗，中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少的发生率均高于5%，但使用Dara 组与不使用Dara 组相比，未明显增加不良反应发生率，安全性良好。而GRIFFIN 研究结果表明，治疗中的不良事件(≥10%)包括中性粒细胞减少(DRVd 组比RVd 组，41%比22%)、淋巴细胞减少 (23%比22%)、血小板减少(16%比9%)和白细胞减少(16%比7%)，使用Dara 组与不使用Dara 组间总体严重不良反应未见明显差异，加入Dara 具有可接受的耐受性，且在后续治疗随访中未出现新的安全问题。

二、IRR

上述研究中，联合Dara 治疗的患者其IRR 发生率高可达42%，但严重程度主要为1～2 级，3 级或4 级IRR 的发生率小于5%，输注前30～60 min 给予糖皮质激素、非甾类消炎药、抗组胺药物等可有效降低IRR 的发生率，若输注中患者发生IRR，给予糖皮质激素、降低输液速度、暂缓输液及对症处理，一般不需要停药。

三、感染

ALCYONE 研究显示，增加Dara 与感染的增加有关，其中最常见的是上呼吸道感染 (Dara 组和对照组，26.3%比13.8%)和肺炎(15.3%比4.8%)[31]。但在治疗过程中包括肺炎在内的大多数感染在2 组中都得到了缓解。MAIA 研究亦显示，D-Rd 组的感染发生率较高，需定期监测感染指标，但都在可控范围。GRIFFIN 研究显示，2 组之间的感染率无统计学差异。

四、其他

ALCYONE 研究中，2 组患者的3 级或4 级周围感觉神经病变和胃肠道症状发生率均低于5%。其他研究显示，增加Dara 治疗，患者的不良反应发生率未明显增加，安全性良好。

总结

综上所述，采用Dara 联合其他一线药物治疗的NDMM患者，能获得较不联合Dara 者更深程度的缓解及更长的生存期，且安全性良好，这为NDMM 患者提供了良好的治疗选择。皮下注射新剂型的出现在保证有效性的同时，提高了安全性和患者依从性。然而，上述部分研究中其相对严格的入组标准，从中获取的疗效和安全性数据并不适合所有MM患者，其适应证仍比较局限，需进一步探索，如何结合化疗或放疗提高疗效仍是重要课题。虽然MM 现仍无法治愈，目前国际理念更多是作为慢性病管理，控制疾病进展及临床症状，实现长期带瘤生存，但随着近年来新型药物及治疗策略的不断更新，使得疾病得以长时间被控制，患者的生存质量得到明显改善，MM 终将有望被治愈。