刘铮，聂玉雪，卢慧，李洁琼，孙睿婕，彭钰，张文

第四届国际IgG4相关性疾病(IgG4-RD)研讨会于2021年12月2日至4日在日本以线上和线下相结合的方式召开，大会主席为Yoshiya Tanaka、John Stone和Kazuichi Okazaki三位教授，会议邀请包括临床多个学科以及相关基础领域的专家进行发言、交流与对话。围绕IgG4-RD病因、发病机制、诊断标准、鉴别诊断和治疗等多方面进行探讨，内容丰富、精彩。现介绍本次会议的主要内容。

1 病因

遗传学研究：日本的Matsuda教授向大家展示了835例IgG4-RD患者的全基因组测序(GWAS)结果，发现HLA-DRB1是IgG4-RD患者的易感基因。此外，FcγR2B的单核苷酸多态性与发病密切相关。

2 发病机制

2.1 天然免疫

中国董凌莉教授总结了天然免疫细胞，如巨噬细胞、固有样淋巴细胞(ILCs)、嗜酸性粒细胞等与IgG4-RD发病相关，受累器官的基质细胞和实质细胞也对该病起到重要的调节作用，淋巴细胞与非淋巴细胞之间的相互影响也值得进一步探讨。此外，成纤维细胞可能在免疫炎症过程中起到中心作用。

英国Zen教授对IgG4-RD的纤维组织进行免疫组化分析，发现巨噬细胞，尤其是M2巨噬细胞(CD163)表达增多，可能参与纤维化过程。虽然M2巨噬细胞诱导免疫反应的过程仍然未知，但在其他疾病的研究中已经发现，IgG4能够诱导M2巨噬细胞活化。并且，IgG4-RD患者治疗后体内其他炎症细胞减少，巨噬细胞的数量也会随之下降。

2.2 适应性免疫

2.2.1 T细胞亚群：日本Nakayamada教授等进行免疫表型分析显示IgG4-RD患者存在浆母细胞-滤泡辅助性T细胞(Tfh)和调节性T细胞(Treg)两个轴的异常，Tfh细胞及其他辅助性细胞亚群具有“可塑性”及功能“多样性”，寻找介导Tfh细胞和浆母细胞相互作用的分子成为新的研究热点，具有代表性的是CX3CR1+CD4+Th1/Tfh样细胞。IgG4-RD患者外周血及受累组织中特征性高表达CX3CR1+CD4+T细胞，并与血清IgG4水平升高相关。CX3CR1+CD4+T细胞具有Th1/Tfh样表型(CXCR5+CXCR3+T-bet+Bcl-6+PD-1+)以及B细胞辅助功能(诱导B细胞表达IgG4)，该群细胞可能是IgG4-RD炎性浸润及异位淋巴组织的“杂交”细胞。因此，抑制CX3CL1诱导细胞迁移及黏附能力有望成为IgG4-RD新的药物靶点。

2.2.2 B淋巴细胞：美国Allard-Chamard教授报道了一群独特的B细胞，即“IgD-CD27-”双阴性的B细胞中的DN3亚型：CD19+IgD-CD27-CXCR5-CD11c-，与IgG4-RD有着比经典的浆母细胞更为密切的联系。到目前为止，DN3 B细胞被发现仅在IgG4-RD外周血中聚集。DN3 B细胞具有与浆细胞、细胞毒性CD8+/CD4+T细胞和NK细胞重叠的转录组特征。此外，意大利Della Torre教授报道了B细胞对纤维化有直接促进作用。通过B细胞与成纤维细胞共培养发现：IgG4-RD患者外周血中的B细胞能产生促纤维化分子如PDGF-B；表达与重塑细胞外基质有关的酶如LOXL2；自身产生以及激活成纤维细胞产生趋化因子CCL-4、CCL-5和CCL-11。

2.2.3 自身抗体：自身抗体在IgG4-RD的发病中的作用尚无定论。日本Shiokawa教授报道从细胞外基质中分离并鉴定出自身免疫性胰腺炎(AIP)的自身抗原：层黏连蛋白511-E8(laminin 511-E8)。通过ELISA法检测，抗Laminin 511-E8抗体在51.0%的AIP患者中呈阳性(26/51)，仅在1.8%对照组中呈阳性(2/112)。由人源laminin 511-E8诱发的小鼠胰腺损伤符合人AIP的病理表现。然而，美国的一项研究显示，通过抗laminin 511-E8抗体诊断AIP的敏感性和特异性并不高。

3 受累器官的临床特征

3.1 米库利兹病(MD)

日本Yamamoto教授分享了米库利兹病的临床经验。在人口学方面，MD在年轻女性中更为常见，且与过敏相关。在最新诊断标准方面，增加了允许单侧病变及小唾液腺作为病理活检取样部位。在难治型MD治疗方面，糖皮质激素与免疫抑制剂及生物制剂联合用药可减少复发率。未来需要更多的临床数据和组学分析阐明MD与其他类型的IgG4-RD的发病机制差异，并开展个体化治疗。

3.2 IgG4相关性眼部病变(IgG4-ROD)

日本Goto教授介绍，IgG4-ROD包括泪腺及眼外肌、三叉神经、眼睑、结膜、巩膜和视神经等眼部附属组织。淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等可模拟IgG4-ROD，因此在诊断时需要排除。日本的多中心队列研究发现，最常见的受累部位依次为泪腺病变(86%)、眼外肌(21%)、三叉神经(20%)、眼睑(12%)、孤立性病灶 (11%)、弥漫性眼眶病变 (8%)、视神经病变 (8%)和巩膜病变 (1%)。 而眼部症状包括干眼 (22%)、复视 (20%)、视力下降 (8%) 和视野缺损 (5%)。需要在最佳时机进行干预治疗，以免出现视力下降及视野缺损等眼部损伤。

3.3 IgG4相关性消化系统病变

日本Okazaki和kubota教授介绍，该国学者提出IgG4相关性消化系统病变包括Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(AIP)、IgG4相关性硬化性胆管炎 (IgG4-SC)、IgG4相关性胆囊炎、IgG4相关性自身免疫性肝炎 (IgG4-AIH) 和IgG4相关性胃肠病变(IgG4-GID)。IgG4-SC的诊断需要结合以下4项指标：(1)胆道造影;(2)血清IgG4水平升高;(3)其他器官受累;(4)组织病理学符合IgG4-RD。合并梗阻性黄疸、急性胆管炎和有症状的胆道外器官受累的IgG4-SC患者应立即给予糖皮质激素治疗，缓解率超过90%。虽然IgG4-SC对激素治疗反应较好，但复发较常见，建议长期维持激素。患者5年和10年生存率分别为95.3% 和89.0%。

3.4 腹膜后纤维化(RPF)

日本Mizushima教授介绍RPF指包绕在主动脉及其分支周围的炎性组织(主动脉周围炎)，位于肾盂或者输尿管周围的软组织肿块以及位于骨盆和椎骨旁的软组织肿块，是以慢性炎症和腹膜后间隙显著纤维化为主要特征的罕见疾病，包括原发性和继发性两种类型。35%～60%的RPF属于IgG4-RD。无论是否与IgG4-RD有关，RPF均可能导致尿路梗阻、肾积水及肾功能不全。肾功能不全可表现为急性肾损伤，也可以是慢性肾病、肾萎缩等，甚至导致终末期肾病。大部分RPF患者对糖皮质激素反应良好，部分患者在治疗过程中出现不同程度的复发。对于伴有多器官受累和难治性尿路梗阻的患者，可能需要联合免疫抑制剂治疗。

3.5 IgG4相关疾病的呼吸系统/肺受累

日本Matsui教授总结了累及胸腔内器官的IgG4相关呼吸系统/肺疾病(IgG4-RRD/IgG4-RLD)。IgG4-RRD表现多种多样，包括肿块、结节、支气管壁增厚以及通过淋巴引流所导致的胸部多部位浸润。症状无特异性，最常见为咳嗽，伴随有支气管哮喘或者过敏性鼻炎、鼻窦炎。纵隔病变常表现为纵隔淋巴结肿大，椎旁带样增厚罕见，但较特异。肺血管受累罕见，可累及肺内大血管或者小血管。多数IgG4-RRD患者血清IgG4水平升高，病理为特征性的大量淋巴浆细胞浸润和IgG4+浆细胞浸润。然而，Castleman病，结缔组织病相关的间质性肺病或者恶性肿瘤常模拟IgG4-RRD。由于IgG4-RRD的特异性表现很少，因此，对于无肺外表现的病变应该仔细诊断，甚至需要进行多学科讨论。

3.6 IgG4相关肾病(IgG4-RKD)

美国Cornell教授报道了目前最大的基于肾穿和肾切除病理证实的IgG4-RKD队列。共116例患者，95%为小管间质性肾病，15%为膜性肾病，76%患者肾功能不全。大多数膜性肾病者表现为蛋白尿或肾病综合征，56%的患者有影像学占位性病变。低补体占小管间质病患者的50%。病理显示富含浆细胞的间质肾炎伴纤维化(95%，110/116)，IgG4+浆细胞中度或显著增多者占93%，59%的患者IgG4+/IgG+浆细胞比率大于40%。此外，电子/免疫荧光显微镜检查发现60%～80%的病例中存在基底膜免疫复合物沉积物。随访资料显示，94%患者接受了免疫抑制治疗。

4 治疗策略

美国Khosroshahi教授做了“新兴治疗时代IgG4-RD的管理”的发言。IgG4-RD患者在初治和复发时均对激素治疗反应迅速且良好。大多数临床医生使用0.5～1 mg/kg泼尼松诱导缓解，并在8～12周内逐渐减量。临床医生需根据器官受累的模式，疾病阶段和严重程度选择适当的治疗剂量和维持时间。维持治疗在以下两种情况尤为重要：(1)多器官受累，既往复发史或血清IgG4显著升高等复发风险增加的患者；(2)某些部位受累(如胆管炎，肾炎或主动脉炎)，一旦复发有严重器官功能损害风险的患者。在IgG4-RD长期管理中，对患者的持续随访至关重要，可避免病情无症状隐匿进展而造成的不可逆损害。未来在精准医学时代，或许可以通过针对导致疾病活动的特定致病途径，给予患者疗效更佳，不良反应更小的药物。

日本Kawa教授通过3个研究提出了AIP发展至以胰腺钙化为标志的慢性胰腺炎(CP)的相关因素和机制。危险因素包括：复发、胰头肿胀和胰体内的主胰管不狭窄。机制方面：在急性期AIP，胰头肿胀以及导管狭窄可导致胰液淤滞和结石，而严重的胰液停滞导致胰腺体内主胰管不变窄。

美国Hart教授对AIP的治疗进行了总结，关注血糖升高和胰腺外分泌功能不全。血糖升高的AIP患者如使用高剂量糖皮质激素治疗后血糖不升反降提示AIP胰岛受累，即继发于AIP的糖尿病。对这类患者，医生应注意区分激素治疗诱发的糖尿病。对于AIP合并糖尿病的治疗，建议借鉴慢性胰腺炎，血糖轻度升高时将二甲双胍作为一线治疗，胰岛素作为二线选择。出现消化不良和脂肪泻等胰腺外分泌功能不全症状的患者，通过诱导缓解的治疗多数症状可以缓解，不能改善者需使用胰酶替代治疗。约1/3的患者在类固醇治疗后出现胰腺萎缩，但发展为胰腺外分泌功能不全的较少。

日本Yoshifuji教授报告了糖皮质激素治疗IgG4-RD最适方案研究：纳入日本12家医院166例确诊患者，平均激素起始量0.55 mg/(kg·d)，初始有效率81%，随访期间30%复发，复发危险因素包括病程、激素起始剂量[<0.4 mg/(kg·d)]以及减量速度(>0.4 mg/d)。建议初始泼尼松剂量为0.4～0.6 mg/(kg·d)，维持剂量5～7.5 mg/d可显著降低复发率。

中国张文教授介绍了中国的治疗经验，提出：(1)对于有预后不良和复发风险的患者，初始联合激素与传统免疫抑制剂较单用激素复发率减低；(2)患者血清IgG4水平在维持缓解期间常出现再升高的现象，但再升高并不意味着疾病复发。然而，当血清IgG4进行性升高至一定水平时，提示复发风险提高，需要重视。近期一项研究提示血清IgG4水平再升高至基线水平的70%以上时可能发生新器官受累；(3)IgG4-RD为异质性较强的疾病，将来的治疗可能需要通过临床或免疫学分型进行分层的个体化诊治。

美国Stone教授介绍了目前和将来可能用于IgG4-RD治疗的生物靶向药物。基于B细胞与CD4+细胞毒T细胞的相互作用在IgG4-RD发病中的核心地位，除利妥昔单抗外，多种针对该环节的生物制剂的临床研究也在进行：包括Inebilizumab(CD19单抗)，Obexelimab(XmAb5871，可同时结合FcγRIIb和CD19)，Rilzabrutinib(BTK抑制剂)，Elotuzumab(SLAMF7抗体，可同时靶向B细胞和CD4+CTL)。

综上，本次会议总结了近4年IgG4-RD领域的进展，提出了面临的问题和今后研究的重点，将推动世界各地对该病的深入探讨和合作。