王静茹，林江涛

白细胞介素-22(interleukin-22，IL-22)属IL-10细胞因子家族的成员，由Dumoutier等[1-2]于2000年在IL-9刺激的小鼠胸腺淋巴瘤分泌物中首次发现。IL-22由固有和适应性免疫细胞产生，作用于组织上皮细胞和基质细胞，诱导宿主防御机制，抵御病原体的入侵。此外，IL-22还通过促进各种组织和器官的增殖、重塑和修复，保护屏障的完整性和组织的动态平衡。过敏性哮喘为支气管哮喘最常见的类型，通常以偏向2型(T2)免疫炎症反应为主。IL-22作为沟通免疫细胞和上皮细胞之间的桥梁，深入研究其生物学特性及其在过敏性哮喘中的作用机制，有助于为过敏性哮喘的治疗提供新靶点和理论依据。

1 IL-22的生物学特性

1.1 IL-22的发现

IL-22是IL-10家族细胞因子，由Dumoutier 等[1-2]于2000年在IL-9刺激小鼠胸腺淋巴瘤分泌物中首次发现。因为其编码的糖基化蛋白与小鼠IL-10具有22%的同源性，故其初始名称为IL-10相关的T细胞衍生诱导因子(IL-TIF)。小鼠IL-22基因位于10号染色体上；人类IL-22基因位于染色体12q15上，邻近IL-10家族其他细胞因子IL-26和IFN-γ的编码基因[2]。人类 IL-22与小鼠IL-22 具有79%的氨基酸同源性，与人类 IL-10 具有25%的同源性[1]。小鼠和人类IL-22基因均由6个外显子和5个内含子组成，长度约为6 kb[2]。

1.2 IL-22的结构

人IL-22单体主要是由6个α螺旋(A-F)和具有一个小的N端螺旋(称为螺旋preA)组成，该螺旋与半胱氨酸残基和保守的色氨酸一起形成反向平行的束状结构。其基本结构包含四个半胱氨酸和两个二硫键[3-4]。 IL-22螺旋A-F折叠在一起形成一个紧凑的六螺旋束，其中螺旋A、C、D和F构成特征性的II类细胞因子四螺旋束。 IL-22的N末端部分(残基44-47)获得310螺旋的二级结构(螺旋preA)[3,5]。preA的结构垂直于IL-22螺旋A，并通过残基Asp43-Ser45、Asp43-Asn46和Ser45-Gln49之间的氢键保持稳定[5]。尽管存在preA扭结，但螺旋A以及其他所有IL-22螺旋都是笔直且连续的，螺旋F除外。IL-22显示出在所有II类α螺旋细胞因子中均具有的螺旋F弯曲特征[6-7]因此，螺旋F可分为两部分，螺旋F1和螺旋F2。

1.3 IL-22的来源

IL-22主要由淋巴细胞产生，包括αβ T细胞、γδ T细胞、NKT细胞和ILC3细胞[8-9]。在αβ T细胞中，产生IL-22的人T细胞主要是T辅助1型(T helper type 1, Th1)、Th17和Th22细胞；产生IL-22的CD4+T细胞中约有33%是Th1细胞，50%是Th22细胞，15%是Th17细胞[10-11]。在无明显的感染或炎症(即稳定状态)情况下，IL-22的主要来源是ILC3，而ILC3则大量存在于大肠和小肠的黏膜中[12]；另外，有研究报道，中性粒细胞也可产生IL-22[13]。此外，IL-22不同于IL-10家族细胞因子的其他成员，IL-22主要作用于组织上皮细胞和基质细胞等非造血细胞，以诱导控制细胞外病原体入侵的先天宿主防御机制；IL-22通过促进各种组织和器官的增殖、重塑和修复，在保护屏障完整性和组织稳态方面起着广泛的作用[4]。

2 IL-22信号转导通路

2.1 IL-22的受体

IL-22特异性受体(IL-22R)属于II类细胞因子受体家族，由两个跨膜亚单位IL-22RA1和IL-10RB组成的异源二聚体受体复合物[14]。IL-10RB广泛表达于大多数组织和免疫细胞，如NK细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，而IL-22RA1仅表达于非造血细胞，如各种器官(如肺、胃肠道、胸腺、皮肤、胰腺、肝脏和肾脏)上皮来源的细胞和基质细胞[15-17]。除以上功能性受体外，还有一种可溶形式的IL-22受体，称为IL-22结合蛋白(IL-22BP)(或称IL-22RA2)，与IL-22RA1的胞外域具有同源性，表达于肺、胰腺、皮肤和其他组织以及树突状细胞和上皮细胞等。IL-22BP与IL-22的亲和力较IL-22RA1高1 000倍，可竞争性与IL-22结合，直接干扰膜结合受体IL-22RA1与IL-22的结合[18]。IL-22BP与IL-22结合，可在体外中和IL-22的活性，直接抑制IL-22的作用，是IL-22信号传导的关键调节分子[19]。

2.2 IL-22的信号通路

IL-22分两步与其受体复合物结合[20]。首先，在细胞膜表面，IL-22与其高亲和力受体亚基IL-22RA1结合，引起IL-22蛋白构象改变，使之与IL-10RB亚基结合；IL-10RB进而可使IL-22与IL-22RA1的结合更加稳定。IL-22RA1和IL-10RB的胞质部分，分别与Janus(JAK)蛋白酪氨酸激酶家族的JAK1和酪氨酸激酶2(TYK2)激酶相关，IL-22/IL-22RA1/IL-10RB复合物的形成可诱导JAK1和TYK2磷酸化，进而使IL-22RA1胞质域中的四个特定酪氨酸残基磷酸化；信号传导及转录激活蛋白(STAT)分子通过其SRC同源2(SH2)域的结合位点与磷酸化的IL-22RA1酪氨酸残基结合或通过其螺旋结构域与IL-22RA1的羧基末端组成性相互作用[21]。然后，激活的JAK使与IL-22RA1相关的STAT3分子磷酸化。以上过程使得STAT3能够以二聚体形式转运至细胞核中，与反应元件结合，调节其靶基因的表达。STAT3是介导所有IL-10家族成员诱导靶基因下游转录的关键转录因子，但已报道在某些细胞中，IL-22刺激可激活STAT1和STAT5。在此过程中，IL-22RA1激活细胞内激酶JAK-1和IL-10RB激活酪氨酸激TYK2，进而激活多种信号因子，包括 p38、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、AKT(蛋白激酶 B)以及细胞外信号调节激酶(ERK)-1/2、 PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和c-Jun N-末端激酶(JNK)途径等[22-25]。IL-22通过激活上述细胞信号通路，参与上皮细胞的增殖和重塑、抗凋亡反应和致癌活性，调控炎性细胞因子表达，发挥抗菌作用等。

3 IL-22的生物学功能

3.1 发挥抗炎作用

IL-22 主要作用于肺组织上皮细胞，抑制肺组织上皮细胞产生细胞因子，如 IL-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)，从而了抑制过敏性气道炎症[25-26]。尘螨(HDM)诱导IL-22-/-和野生型小鼠中建立的哮喘模型[25]，在IL-22-/-小鼠中，HDM诱发的过敏性气道炎症加剧，表明IL-22抑制了HDM诱导的过敏性气道炎症；进一步研究发现IL-22以STAT3依赖性方式诱导肺上皮细胞中Reg3γ表达；继续探索Reg3γ抑制HDM诱导的过敏反应机制，发现给予重组的Reg3γ可抑制肺上皮细胞中TSLP和IL-33的表达。此外，在卵清蛋白(OVA)诱发的哮喘模型中，给予重组IL-22，发现IL-22可抑制OVA诱导的气道嗜酸性粒细胞的募集；给予IL-22中和性抗体可增加气道中OVA诱导的IL-25产生；因此，IL-22通过抑制肺上皮细胞产生IL-25，从而抑制抗原诱导的嗜酸性气道炎症[26]。总之，IL-22抑制肺上皮细胞细胞因子的产生，从而发挥抗炎作用。

3.2 发挥宿主防御作用

IL-22通过诱导上皮细胞产生抗菌肽，发挥宿主防御作用。在HDM诱导IL-22-/-和野生型小鼠中建立的哮喘模型中，HDM致敏和激发的野生型小鼠上皮细胞中抗菌肽(Reg3γ)的表达增强，而在IL22-/-小鼠中HDM诱导Reg3γ则不显著，说明IL-22可以诱导Reg3γ的产生[25]。Reg3γ是一种抗菌蛋白，属Reg3家族成员，通过抑制HDM诱导的 IL-33和TSLP的表达，抑制过敏性气道炎症的发展。同样，在移植物抗宿主病 (GVHD)相关的胃肠道损伤研究中发现，IL-22处理GVHD模型小鼠可增加胃肠道上皮细胞抗菌肽Reg3β和Reg3γmRNA的表达[27]；肠道菌群可诱导IL-22的产生，IL-22进而诱导上皮细胞产生抗菌肽、黏蛋白以促进肠屏障功能，调节肠道微生物群的组成[28]，从而在胃肠道黏膜防御机制中发挥宿主防御作用。综上，IL-22可通过调节抗菌肽的产生发挥宿主防御作用。

3.3 维持上皮屏障的完整性

IL-22通过直接作用上皮促进其再生、抑制其凋亡以及促进紧密连接蛋白表达维持上皮屏障的完整性。体外实验研究发现，给予IL-22促进人支气管上皮细胞划伤后的修复和增殖，改善上皮电阻[29]；重症哮喘的细胞实验相关研究中，体外给予IL-22治疗，可抑制地塞米松诱导的成纤维细胞和内皮细胞凋亡[30]，表明IL-22促进细胞增殖、抑制细胞凋亡维持上皮屏障的完整。IL-22在病毒感染时，具有维持上皮屏障完整性的作用[31-32]。IL-22-/-小鼠感染流感病毒后，上皮细胞屏障功能显著受损[33]；在给予IL-22治疗后发现，由claudins 和 cadherins介导的细胞间紧密连接增加，促进屏障功能恢复，进一步证明了IL-22在组织修复和再生中发挥重要作用[34]。综上， IL-22在过敏性气道炎症过程中可能促进了肺上皮细胞的再生，抑制其凋亡，促进紧密连接蛋白的表达，从而维持上皮屏障功能的稳态。

4 IL-22在过敏性哮喘慢性气道炎症中的作用

过敏性哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，主要由Th2细胞介导，以慢性气道炎症和气道高反应性为特征。IL-22在过敏性哮喘中的作用较为复杂，既发挥保护作用，又具有致病作用。过敏性哮喘患者血清中IL-22表达水平增加，且与疾病严重程度相关；在过敏性哮喘模型中，通过气道给予重组IL-22可减轻嗜酸性粒细胞浸润为主的慢性气道炎症[26,35]；同样，IL-22转基因小鼠肺组织中嗜酸性粒细胞数量减少、气道黏液增生减少、气道高反应性下降。相反，敲除IL-22使气道炎症加剧，且以STAT3依赖的方式诱导肺上皮细胞抗菌肽Reg3γ的表达，从而抑制上皮细胞因子IL-33和TSLP的产生，最后抑制过敏性气道炎症[25]。然而，IL-22在真菌诱导的过敏性气道炎症中具有促炎作用。Lilly等[36]发现，利用烟曲霉构建的过敏模型中，IL-22产生增加，给予IL-22中和性抗体后，肺功能改善，说明IL-22驱动了真菌过敏所引起的气道炎症。此外，在表皮致敏鼻内激发所建立的过敏性气道炎症模型中发现，表皮致敏作用促进表达IL-22的CD4+T细胞的发育，该细胞可同时产生IL-17A，加剧气道炎症和气道高反应性[37]。以上发现，提示IL-22在哮喘发病机制中的作用可能依赖于致敏途径。过敏性哮喘的发病机制较为复杂，目前关于IL-22在过敏性哮喘中的作用上存在诸多争议，进一步研究其分子机制有助于阐明IL-22在过敏性哮喘中的作用。

综上所述，IL-22在过敏性哮喘慢性气道炎症的发生发展过程中发挥重要作用，但IL-22介导气道过敏气道炎症的具体分子机制尚不完全清楚。虽有研究报道，IL-22有望成为肺部炎症性疾病的潜在生物标志物和治疗靶标；但IL-22在过敏性哮喘表现出多重作用，因此，IL-22在过敏性气道炎症中的分子调节机制亟待进一步深入研究，以寻找其发挥多重作用的潜在机制，最终为临床诊疗提供新思路。