王力普，翟付平，马 伟，白海燕，李维康，刘凯娟，李春蕾，杨 倩

(1.河北中医学院研究生院，河北 石家庄 050091;2.河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050000)

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是以反酸、烧心为主要症状的疾病，主要因酸反流而导致食管黏膜破损，进而导致食管出现糜烂、溃疡等病变。经8周标准剂量 PPI治疗，症状无明显好转，将其定为难治性反流性食管炎(Refractory reflux esophagitis，RRE)。目前西医常用雷贝拉唑联合莫沙必利等药对其进行治疗[1]，但仍存在复发率高的问题，也尚未有有效的解决办法,而中医药对本病的治疗有其独特优势[2]，可弥补西药的不足之处。针对本病浊毒内蕴，气机郁滞的发病特点，以化浊解毒，理气解郁为治法，创立蒲苓连夏方，取得了较为理想的治疗效果。本研究课题通过比较分析患者治疗前后的各项指标及评分，进一步研究蒲苓连夏方治疗难治性反流性食管炎的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年6月至2020年6月，就诊于河北省中医院门诊及病房患者，共60例，确诊为RRE且符合中医辨证为“浊毒内蕴，气机郁滞证”者,将60例通过随机数字表法分为观察组与对照组各30例。其中观察组男16例，女14例；平均年龄(50.00±8.88)岁；平均病程(23.1±8.3)个月。对照组男15例，女15例；平均年龄(50.72±11.05)岁；平均病程(22.7±6.9)个月，两组患者基础资料具有可比性(P>0.05)。符合西医诊断标准[3]，且标准剂量PPI治疗8～12周后烧心和(或)反流等症状仍无明显改善。符合中医辨证为“浊毒内蕴，气机郁滞”证，主症：①反酸；②烧心；③饱胀。次症：①胃脘灼痛；②胸闷不舒；③嗳气；④身倦乏力；⑤大便溏滞。舌脉：①舌色淡或红，苔黄腻或厚腻；②脉弦滑或滑数。以上主症2项，加次症2项，参考舌脉，即可诊断证候。患者自愿参加，并签署知情同意书，年龄18～65岁，幽门螺旋杆菌阴性者。排除标准：排除妊娠期或哺乳期妇女；既往服用中药出现过敏者；患有心脑血管疾病、糖尿病、肾病者；患有精神方面疾病，长期服用抗抑郁药物者；有胃食管和十二指肠手术史；其他较严重疾病需长期服药治疗者；幽门螺旋杆菌阳性者；正在参加其他临床试验研究者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予雷贝拉唑钠肠溶胶囊(国药准字H20050228)，每日1次(于早餐前服用)，每次2粒。枸橼酸莫沙必利片(国药准字H19990317)，每次1片，每日3次(饭前30 min服用)。以上各组连续服用8周为1个疗程。

1.2.2 观察组：给予蒲苓连夏方汤剂治疗，处方：石菖蒲、生牡蛎、茯苓各15 g，郁金、浙贝母、柴胡、仙鹤草、炙杷叶、枳壳各12 g，栀子、白芍、瓜蒌各10 g，清半夏、黄连、厚朴、川芎各9 g。上述中药由河北省中医院煎药室统一熬制，水煎取汁200 ml，每日1剂，早晚各1袋，温服，饭后2 h左右服用。

1.3 观察指标

1.3.1 24 h食管pH监测[4-5]：分别于治疗前后1周进行24 h食管pH检测，检查前1周停服所有抑酸药物和促胃动力药，检查当天患者禁食12 h、禁水6 h。将pH电极通过鼻腔置于食道下端括约肌上5 cm处，连续记录24 h，监测反流持续≥5 min次数、pH<4总时间百分比、最长反流持续时间、De Meester得分。

1.3.2 胃镜下食管黏膜分级：参照反流性食管炎的内镜分级(洛杉矶分级法)[3]，以L-A、L-B、L-C、L-D分别表示洛杉矶分级的严重程度。按照正常、A、B、C、D，分别记0、1、2、3、4分。

1.3.3 中医证候积分[3]：对反酸、烧心、嗳气和胃脘不适(胀满或疼痛)进行观察。同时参照《中药新药临床研究指导原则》[6]分级为：无、轻、中、重度四级，无此症状即为“无”；偶尔出现，但是不影响工作和休息，每天≤1次即为“轻度”；每天出现症状的频率在1～3次即为“中度”；影响工作和休息，每天出现症状的频率>3次即为“重度”。症状按顺序分别记0、2、4、6分。

1.3.4 胃蛋白酶浓度检测：嘱患者晨起空腹时温水漱口，咳出咽部唾液，收集1 ml患者唾液，离心取上清液，置于-80 ℃冰箱或液氮中保存。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定唾液中胃蛋白酶含量，严格按照试剂盒说明，通过酶标仪于405 nm处测定吸光值，计算胃蛋白酶浓度。

1.3.5 复发率：治疗结束对患者进行随访3个月，从中医证候方面评价，若患者的中医证候积分高于治疗8周时的中医证候积分即视为复发。

1.3.6 不良事件记录及安全性指标：治疗期间如出现不良事件包括头痛、头晕、腹泻、视力障碍等随时记录在册并对症治疗，分别在治疗前和治疗8周后查血常规、尿常规、粪便常规+潜血、心电图、肝功能、肾功能。

1.4 疗效标准 参照临床症状情况，划分成无效、有效、显效、痊愈4个级别[3]。 疗效指数<30%为无效，≥30%且<70%为有效，≥70%且<95%为显效，≥95%临床痊愈。疗效指数=[(治疗前中医证候积分—治疗后中医证候积分)/治疗前中医证候积分]×100%。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用成对样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。观察组总有效率为93.33%，对照组总有效率为70.00%，观察组优于对照组(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后24 h食管pH监测结果比较 见表2。治疗后两组患者的各项检测指标均较治疗前显著降低(P<0.05)。治疗后，观察组患者的pH<4总时间百分比与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组患者的其他各项监测指标较对照组降低明显(P<0.05)。

表2 两组治疗前后24 h食管pH监测结果比较

2.3 两组患者治疗前后胃镜下食管黏膜积分比较 见表3。两组患者治疗后，胃镜下食管黏膜积分均比治疗前低，观察组胃镜下食管黏膜积分较对照组降低明显(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后胃镜下食管黏膜积分比较(分)

2.4 两组患者中医证候积分比较 见表4。治疗后，观察组和对照组各积分均明显降低(P<0.001)，观察组降低更显著(P<0.05)。

表4 两组患者中医证候积分比较(分)

2.5 两组患者治疗前后胃蛋白酶浓度比较 见表5。两组患者治疗后，胃蛋白酶浓度均比治疗前低，观察组胃蛋白酶浓度较对照组降低明显(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后胃蛋白酶浓度比较(ng/ml)

2.6 两组患者复发率比较 两组治疗结束后随访3个月，观察组复发率10.0%，对照组复发率33.3%，观察组优于对照组(P<0.05)。

2.7 不良事件及安全性评价 治疗期间无不良事件，且安全性指标比较均无统计学差异。

3 讨 论

难治性反流性食管炎可因黏膜糜烂或溃疡导致急性或慢性出血，进一步严重发展可出现纤维组织增生、瘢痕、食管狭窄[7-8]。胃蛋白酶联合胃蛋白酶原Ⅰ检测是诊断该病的新方式[9]，电子胃镜能够有效地诊断反流性食管炎，24 h食管pH监测对于诊断该病最有价值[10]。目前,西医主要通过抑制胃酸分泌、促进胃肠道蠕动的方式进行治疗,虽起效快，但易复发，长期治疗有不良反应[11-12]，有相当一部分患者经常规治疗后症状无明显改善，停药后亦有高达80%的复发可能[13-14]。

难治性反流性食管炎在中医文献中并无此病名，根据本病的发病部位和临床症状，当属中医学的“吐酸”“嘈杂”“反胃”等范围，其病变部位在食管，与脾胃肝胆相关。中医认为饮食、情志、外感六淫等均会导致脾胃肝胆的功能失常[15]，进而导致脾胃之运化、肝胆之疏泄出现异常，脾不升清，胃不降浊，湿浊中生，积滞日久，蕴热为毒，浊毒凝结，如油裹面，阻滞气机，升降失常，进而导致反流的产生，气机郁滞与浊毒内蕴互为因果，相互为病，故导致该病胶着难治，迁延难愈。针对本病 “浊毒内蕴，气机郁滞” 的特点，拟蒲苓连夏方进行治疗。方中石菖蒲辛、温，能祛湿化浊，醒脾悦脾助运；茯苓，甘、淡，利水燥土，泻饮消痰，为健脾化浊之药；黄连，苦、寒，苦以泄热，寒以清火，为化浊解毒之药，黄连与辛温之半夏配伍，属辛开苦降之法，增强化浊散结之效，蒲苓连夏，四药共用，使湿浊内消，毒热自除；瓜蒌具甘寒之性，可开胸膈之痹结，涤涎沫之胶黏，栀子味苦，性寒，可除胸膈之浊瘀，二药同用，促进浊毒化解。有研究表明，精神心理因素对该病的发生发展存在影响[16]；方中柴胡可升达胆气，疏解肝郁，使脏腑从之宣化，结气自散，芍药能泻能散，能补能收，可养血敛阴，清风木之燥，二者合用，一升一敛，一疏一柔，使郁热透解而不伤阴，又可疏畅情志，同时常与行气解郁之郁金相伍，身心同调，起到事半功倍的效果；厚朴可燥化湿邪，消痰下气，枳壳可消痞塞之痰，泄滞塞之气，川芎行经脉之闭涩，散滞气而破瘀血，兼顾久病多瘀之特点，生牡蛎味咸微寒，可软坚收敛，浙贝母善清金泻热，消郁破凝，二者合用，具有制酸止痛之功，炙杷叶降气化痰，除呕和胃，仙鹤草归肺、肝、脾经，有解毒补虚之效。诸药联合，可多脏腑同调，共同起到浊毒清，气机畅之功效。

现代药理研究，石菖蒲水提液或细辛醚等成分具有调节胃肠运动的作用，其煎剂可以抑制胃肠异常发酵[17]。半夏提取物可抑制气道黏蛋白5AC高分泌及肿瘤坏死因子-α表达，进而起到祛痰的作用，其提取物还可改善胃肠功能和抗溃疡，并有止呕作用[18]。郁金可调节胃部肌张力，增强其收缩兴奋性，进而起到对消化系统的影响，郁金有保持肝细胞膜完整性的作用，还可促进十二指肠及胆囊的收缩，从而起到保肝利胆的效果[19]。栀子提取物通过多靶点、多通路调节，抑制炎症因子IL-1β、TNF-α的产生与释放而起到抗炎作用[20]。

本研究通过临床上收集样本，用以研究蒲苓连夏方治疗难治性反流性食管炎的临床疗效情况。蒲苓连夏方对于患者的24 h食管pH监测数据、胃镜下食管黏膜评分、中医症状及疗效、胃蛋白酶浓度、复发率等均有一定程度的改善，且长期服用安全可靠。24 h食管pH监测显示，除观察组pH<4总时间百分比减少方面与对照组差异不明显，其余指标均明显优于对照组。通过比较胃镜下食管黏膜评分发现，在改善胃镜下食管黏膜病变方面，蒲苓连夏方效果优于雷贝拉唑钠肠溶胶囊、枸橼酸莫沙必利片。两组中医证候评分、胃蛋白酶浓度均有显著下降，且治疗组下降明显。证候疗效比较及复发率比较方面，差异均有统计学意义。

综上所述，蒲苓连夏方治疗REE效果显著,能有效改善反酸、烧心等症状，且复发率低，安全性高。中医药能够从整体出发，从根本上杜绝了该病复发的可能，而且中医药多靶点、多方位的治疗，可缩减治疗疗程，提升临床疗效。