翟军军 王聪亮 刘晓宇 宋晓越 史雷 李新春 朱海鲸 蓝贤勇 屈雷

摘要：  PRDM6屬于PRDM蛋白家族的一员，  PRDM6  基因编码1个转录抑制因子，具有与DNA、RNA、蛋白质结合的能力，同时还具有组蛋白赖氨酸 N -甲基转移酶活性。全基因组关联分析结果显示，  PRDM6  基因遗传变异与骨密度和体质量等性状显著相关，且该基因插入/缺失（Indel）遗传变异还被发现与陕北白绒山羊的多个生长性状显著相关。因此，本研究将  PRDM6  基因作为研究对象，以期挖掘到与内蒙古绒山羊生长性状相关的关键遗传变异位点。结合Ensembl数据库提供的山羊  PRDM6  遗传变异信息和已发表文章中的遗传变异位点，本研究探究了2个InDel位点（  rs656578433  、  rs651603667  ）多态性及其在内蒙古绒山羊群体中的分布规律。发现在本研究检测的群体中，只有第一内含子区的12 bp InDel （  rs651603667  ）存在多态性。不同基因型与生长性状的关联分析结果显示，  rs651603667  存在3种基因型，即纯合插入型（II）、杂合型（ID）和纯合缺失型（DD），频率分别为0.399、0.444、0.159。在育成羊群体中，此  rs651603667  突变与体质量、胸深显著相关  （ P < 0.05）;在成年羊群体中，  rs651603667  突变与体长、髋宽显著相关 （ P < 0.05），和体高、胸深极极显著相关  （ P < 0.01）;此外，皮尔逊 （Pearson） 相关分析结果显示，该突变位点显著影响的生长性状均与体质量存在极显著相关  （ P < 0.01）。综上，  PRDM6  基因12 bp InDel突变位点与内蒙古绒山羊体长、髋宽和体高、胸深具有显著或极显著相关性，可作为内蒙古绒山羊生长性状选育的有效分子标记。

关键词：  山羊;   PRDM6  基因; 插入/缺失（InDel）; 生长性状; 关联分析

中图分类号：  S827    文献标识码： A    文章编号：  1000-4440（2021）05-1244-07

Detection of insertion/deletion （InDel） of   PRDM6   gene in Inner Mongolia cashmere goats and its association analysis with growth traits

ZHAI Jun-jun  1 ， WANG Cong-liang  1 ， LIU Xiao-yu  1 ， SONG Xiao-yue  1 ， SHI Lei  1 ， LI Xin-chun  1 ，  ZHU Hai-jing  1，2，3 ，  LAN Xian-yong  4 ， QU Lei  1，2，3

（1.Shaanxi Province Engineering & Technology Research Center of Cashmere Goat， Yulin University， Yulin 719000， China; 2.Shaanxi Province ‘Four Subjects and One Joint Sheep and Goat Engineering & Technology University & Enterprise Alliance Research Center， Shenmu 719318， China; 3.Shaanxi Haoli Cashmere Goat Technology Development Co.， Ltd.， Zizhou 718499， China; 4.College of Animal Science and Technology， Northwest A&F University， Yangling 712000， China）

Abstract：  PRDM6 is a member of PRDM protein family.   PRDM6   gene encodes a transcriptional repressor， which can bind to DNA， RNA and proteins， and also has histone lysine  N -methyltransferase activity. The results of genome-wide association analysis showed that genetic variations of   PRDM6   gene were significantly associated with bone mineral density and body weight. In addition， the insertion/deletion （InDel） genetic variations of   PRDM6   were significantly associated with multiple growth traits in Shanbei white cashmere goats. Therefore， this study took   PRDM6   as the research object in order to dig out the key genetic variation sites related to the growth traits of Inner Mongolia cashmere goats. Based on the genetic variation information of goat   PRDM6   provided by Ensembl database and the genetic variation loci in the published articles， the polymorphism of two InDel loci （ rs656578433， rs651603667 ） and their distribution in Inner Mongolia cashmere goat population were investigated in this study. Only the 12 bp InDel （  rs651603667  ） in the first intron region was polymorphic in the population tested in this study. Different genotypes of 638 Inner Mongolia cashmere goats   rs651603667   were identified， and the correlation between different genotypes and growth traits was analyzed. The results showed that there were three genotypes of  rs651603667，  namely homozygous insertion type （II）， heterozygous type （ID） and homozygous deletion type （DD）， with frequencies of 0.399（II）， 0.444（ID） and 0.159（DD）. In yearling goat population， the   rs651603667   mutation was significantly correlated with body weight and chest depth  （ P < 0.05）. In adult goat population，   rs651603667   mutation was significantly correlated with body length and hip width  （ P < 0.05）， and extremely significantly correlated with body height and chest depth  （ P < 0.01）. In addition， the results of Pearson correlation analysis indicated that the growth traits significantly affected by the mutation site were significantly correlated with body weight  （ P < 0.01）. In conclusion， the 12 bp InDel mutation site of   PRDM6   gene is significantly or extremely significantly correlated with body length， hip width， body height and chest depth of Inner Mongolia cashmere goats， which can be used as an effective molecular marker for the breeding of growth traits of Inner Mongolia cashmere goats.

Key words：  goats;   PRDM6   gene; insertion/deletion （InDel）; growth traits; association analysis

内蒙古绒山羊（ Capra hircus ）作为自然选择和人工选择培育而成的地方优质绒肉兼用山羊，因其柔软纤细的羊绒与口感鲜嫩、风味独特的肉质而在国内外享有盛誉  [1-2] 。长期以来，内蒙古绒山羊的选育主要集中在绒毛性状，忽略了其优秀的肉用价值，导致其体型偏小  [3] 。近年来山羊绒价格持续走低，而山羊肉需求量和价格稳定攀升，使得山羊肉逐渐成为养殖户的重要收入来源  [4] 。研究结果表明，生长性状往往与胴体质量、产肉量紧密相关  [5] ，但体型小、产肉性能较差等缺点是目前内蒙古绒山羊养殖的主要问题  [6] 。因此，利用有效、实用的现代分子标记辅助选择技术（MAS）提高和改善此品种的产肉性能及生长性状是十分必要的。MAS技术以其准确、高效等优点在畜禽育种工作中可发挥较大作用  [7] ，此技术可快速培育高产优质品种，提高经济性状  [8-9] 。故利用MAS技术寻找重要的候选基因并探索其与山羊生长性状的相关性具有重要意义。

PRDM6  基因编码的PRDM6蛋白是一种转录抑制因子，属于组蛋白甲基转移酶超家族成员  [10] 。该蛋白质家族成员（PRDM11除外）均包含1个保守的PR域和多个锌指结构域，其中PR域由于最早发现于PRDM1和PRDM2而得名  [11-12] 。包含锌指结构域的蛋白质基序可结合DNA、RNA和蛋白質，为调控基因表达的相关功能蛋白  [13] 。PR结构域与组蛋白甲基转移酶和组蛋白脱乙酰酶等蛋白质相互作用  [14] ，或直接发挥组蛋白甲基转移酶活性并使目标基因的启动子区域甲基化，从而影响目标基因的转录和表达  [15-16] 。该蛋白质家族独特的结构特点，使其能够参与细胞调控与机体生长发育等生命活动的调节  [17-18] 。有研究发现PRDM蛋白家族的成员在胚胎发育过程中起重要作用，其中  PRDM6  基因作为转录阻遏物，是心血管发育生理控制和维持血管平滑肌细胞增殖潜能必不可少的因素  [19-20] 。也有报道称在胚胎和成人内皮细胞中检测到  PRDM6    [21] ，其可能是骨质疏松和肥胖相关的潜在多活性基因  [22] 。近期有研究发现  PRDM6  基因的InDel变异与陕北白绒山羊的多个生长性状显著相关，可以用于陕北白绒山羊的选育  [23] 。然而，关于内蒙古绒山羊  PRDM6  基因的遗传变异及其对生长性状的影响尚未见报道。

本研究拟检测  PRDM6  基因InDel位点多态性，挖掘并探究与内蒙古绒山羊生长性状相关的遗传变异，为内蒙古绒山羊生长性状的遗传改良提供基础材料。

1 材料与方法

1.1 试验材料

试验羊均来自陕西省榆林市子洲县某养殖基地，均畜舍饲养，其中包括444只 （10～ 18月龄左右）育成羊和194只 （19～ 36月龄左右）成年羊，均为雌性且无亲缘关系。分别收集耳组织样品和生长性状数据。育成羊和成年羊在采样测量期间饲喂环境和饲喂日粮相同，1日饲喂2次，分别在 8∶00 饲喂、 10∶00 饮水和 16∶00 点饲喂、 18∶00 饮水。

1.2 样品采集及体尺指标测定

剪取试验羊耳尖约0.4 m  2 耳组织，放入加有1 ml 70%乙醇的离心管中， -80 ℃ 冰箱保存。采用高盐法  [24] 从耳组织中提取DNA，采用Nanodrop 2000分光光度计测定DNA样品的质量，DNA样本稀释至20 ng/μl并在 -80 ℃ 冰箱保存  [25] 。采样同时测量内蒙古绒山羊的生长性状数据，包括体高（cm）、体长（cm）、胸围（cm）、髋宽（cm）、管围（cm）、荐高（cm）、胸深（cm）、胸宽（cm）、体质量（kg）。

1.3   PRDM6  基因的PCR扩增

参考NCBI数据库和Ensembl数据库（https：//asia.ensembl.org/index.html）中公布的山羊  PRDM6  基因碱基序列（序列号：NC_030814.1）和已发表的关于  PRDM6  山羊遗传变异的文献  [23] ，本研究选取  rs656578433  和  rs651603667  作为候选遗传变异位点进行研究。参考文献 [23] 中的引物，对候选InDel突变位点进行多态性检测。以提取的内蒙古绒山羊DNA为模板，利用合成引物对目的片段进行PCR扩增。PCR反应体系：PCR Master Mix 6.5 μl，上下游引物（10  μmol/L ）各0.3 μl，模板DNA （20  ng/μl ） 0.7 μl，以ddH  2 O补至13.0 μl。PCR扩增程序为95 ℃预变性5 min;94 ℃变性30 s， 68～ 50 ℃（每个循环递减1 ℃）退火30 s，72 ℃延伸18 s，共18个循环;然后94 ℃变性30 s，50 ℃退火30 s，72 ℃延伸18 s，共34个循环，最后72 ℃延伸10 min。PCR产物用30  g/L 琼脂糖凝胶电泳和测序方法鉴定分型  [26] 。引物由西安擎科泽西生物科技有限责任公司合成。

1.4 数据统计与分析

利用在线网站SHEsis（http：//analysis.bio-x.cn）分析  PRDM6  基因InDel多态位点在群体对象中的Hardy-Weinberg平衡常数（ HWE ），分析计算基因型频率、基因纯合度（ H o）、杂合度（ H e）、有效等位基因数（ N e）和多态信息含量（ PIC ）等。应用一般线性模型分析不同参数对性状的影响： Y  ijk  =μ+G  i     +E  ij  ，这里 μ 为总体平均值， G  i  代表基因型固定效应， E  ij  代表随机误差。利用SPSS 23.0软件的单因素方差分析对此InDel突变位点不同基因型与内蒙古绒山羊不同群体体质量及体尺性状进行关联分析，同时分析内蒙古绒山羊的体质量和体尺性状的皮尔逊（Pearson）相关系数。

2 结果与分析

2.1 PCR扩增与测序结果

利用合成引物对  rs656578433  和  rs651603667  位点进行PCR扩增，结果显示，在内蒙古绒山羊群体中，位于基因上游区域的  rs656578433   InDel位点不存在多态性，位于第一内含子区域的  rs651603667  ，即12 bp InDel突变（NC_030814.1：   rs651603667  ， g：79985625-79985636delTTGACTGATCCA）存在多态性。电泳图结果（图1）显示，  rs651603667  存在3种基因型，纯合插入型II（287 bp），杂合型ID（287 bp和275 bp）和纯合缺失型DD（275 bp）。测序结果（图2）显示，与参考序列相比，  rs651603667  突变型缺失了12 bp序列。综上，  PRDM6  基因的12 bp InDel位点在内蒙古绒山羊群体中存在多态性，可进行进一步试验及关联分析。

2.2   PRDM6  基因突变位点的遗传参数多样性

依照电泳分型结果对内蒙古绒山羊育成羊和成年羊试验群体进行分析，结果（表1）显示，在育成羊和成年羊群体中，  PRDM6  基因12 bp InDel的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡 （ P > 0.05），多态性信息含量（ PIC ）表明此突变位点属中度多态 （0.25<   PIC < 0.50）。总样本分析结果与育成羊和成年羊结果均一致。

2.3 内蒙古绒山羊  PRDM6  基因多态性与生长性状的关联性

试验探究了  PRDM6  基因12 bp InDel突变与内蒙古绒山羊育成羊和成年羊体质量及生长性状之间的关系。结果（表2）发现，在育成羊群体中，12 bp InDel突变与体质量 （ P = 0.027）、胸深 （ P = 0.038）性状显著相关，II基因型对应较好的性状。

对成年羊  PRDM6  基因12 bp InDel突变与体质量及生长性状进行关联分析，发现12 bp InDel突变与体高 （ P = 0.003）、胸深 （ P = 0.004）极显著相关，与体长 （ P = 0.049）、髋宽 （ P = 0.024）显著相关。在体高性状上，II基因型对应较好的性状;在体长、髋宽和胸深性状上，ID基因型对应较好的生长性状（表3）。

2.4 内蒙古绒山羊体质量与生长性状的皮尔逊相关性

将内蒙古绒山羊的体质量和生长性状进行皮尔逊相关性分析。结果（表4）显示，12 bp InDel突变位点显著影响的生长性状与体质量均极显著相关 （ P < 0.01）。此外，胸围、管围、荐高、胸宽性状也均与体质量存在极显著的正相关 （ P < 0.01）。

3 讨 论

内蒙古絨山羊作为优秀的肉绒兼用型山羊，其体质量和生长性状显得尤为重要，一般来说，通常体质量增大，胴体质量和净肉率随之增大  [27] 。  PRDM6  作为一种与体质量及生长相关的候选基因，  PRDM6-CEP120  基因位点已被报道与人类体质量和肥胖症相关  [22，28] ，但其与内蒙古绒山羊生长性状的关联性尚未有报道。本研究首先验证了位于  PRDM6  基因第一内含子12 bp InDel变异并探究其与内蒙古绒山羊体质量和生长性状的关系，发现此位点与内蒙古绒山羊的育成羊体质量和胸深显著相关，与成年羊体高、体长、髋宽和胸深显著或极显著相关。在育成羊群体中，此突变位点能显著影响山羊的体质量，但在成年羊群体中并未达到显著水平，可能存在以下原因：（1）成年羊样本量较少导致两群体结果差异，后期可通过增加样本量进一步分析;（2）伴随动物机体的生长发育，基因可能存在时空表达，从而导致不同结果。例如，胰岛素样生长因子I（IGF-I）基因在鹅肌肉组织中早期表达量高于晚期表达量  [29] ;不同生长阶段猪骨骼肌中  PRKAG3  基因的表达存在差异  [30] ;肌肉生长抑制素（MSTN）基因在3月龄的新疆也木勒白羊肌肉中的表达水平明显低于其他月龄  [31] ，因此，内蒙古绒山羊不同生长阶段可能伴随着  PRDM6  基因的差异表达。一般来说，较高的群体杂合度代表着更为丰富的遗传多样性  [32] ，在本研究中，成年羊群体杂合度高于育成羊群体，说明成年羊群体的遗传变异更大，这可能是造成该基因突变位点与成年羊群体显著相关的性状数量高于育成羊群体的原因之一。Hardy-Weinberg平衡常数表明，在2个不同的内蒙古绒山羊种群中，突变位点均处于Hardy-Weinberg平衡 （ P > 0.05）状态，表明该位点受选择压力和基因突变的影响较小，突变位点的选择强度可以适当加强。通过皮尔逊相关系数分析结果显示，2个不同群体的突变位点显著影响的生长性状均与体质量存在极显著关联，说明  PRDM6  基因可能通过影响多种生长性状进而间接影响山羊的体质量。

PRDM家族成员具有一个与甲基转移酶相关的胞间PR结构域和多个锌指结构，其中锌指结构与DNA、RNA和蛋白质特异性结合，通过改变目的基因启动子的状态来控制基因表达，一些家族成员可以通过内源性甲基转移酶活性控制与细胞完整性相关的蛋白质，影响原始生殖细胞发育、神经系统发育和造血功能等  [33-36] 。研究结果表明，  PRDM6  在小鼠胚胎内皮细胞中过量表达，诱导DNA合成在前期停滞与细胞凋亡，可减缓内皮细胞的形成速率  [21] 。同时  PRDM6  富含于血管前体细胞，降低内皮细胞增殖速率，突变会导致  PRDM6  基因的异常表达，从而影响血管平滑肌细胞早期分化生成及功能，而基因正常表达和细胞内环境稳定在胚胎发育过程中至关重要  [37-38] ，这表明  PRDM6  基因可能以各种方式参与机体生长发育。有报道证实，  PRDM6  作为参与组蛋白甲基化的一种甲基转移酶，可能通过表观遗传修饰参与并调节机体生长发育  [39] 。综上所述，  PRDM6  基因可能通过甲基转移酶参与山羊组蛋白甲基化修饰或维持调控细胞增殖等途径影响山羊的体质量和生长性状，具体作用机制仍需进一步探究。

目前，大量研究结果表明，基因多态性与家畜生长性状密切相关  [40-42] 。例如， GHR 基因9 bp InDel突变与陕北白绒山羊体质量和髋宽、体高等生长性状显著相关  [43] ，与内蒙古绒山羊体质量和体长、胸围等生长性状存在显著关联  [44] ;  PLAG1  基因19 bp InDel突变对多个国内本土品种牛的生长性状影响显著  [45] ;  MC4R  基因的SNP突变对约克夏猪的体质量和日增质量影响显著，  CDC16  基因第18外显子上SNP突变位点与约克夏猪的体质量、体高和体长显著相关  [46] ，上述研究结果表明，基因多态性可能影响家畜的生长性状。在本研究中，我们发现  PRDM6  基因在内蒙古绒山羊种群中存在一个12 bp的InDel变异，并发现它与内蒙古绒山羊的体质量和多个生长性状有显著或极显著关联，可作为内蒙古绒山羊育种中的有效候选分子标记。

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（责任编辑：陈海霞）