张娟 张敏

胰岛素自身免疫综合征（Insulin autoimmune syndrome，IAS）又称自身免疫性低血糖症（Autoimmune hypoglycemia，AIH），1970年由日本学者Hirata 首次提出，故又名Hirata 病[1]。IAS 是一种以严重、反复发作性低血糖为特征的罕见疾病，是继胰岛素瘤和胰外肿瘤之后，引发亚洲人低血糖症状的第三大原因[2]。IAS 主要与自身免疫性疾病和巯基药物有关[3]。硫辛酸是一种双硫五元环维生素，其本身不含巯基，但在体内可转化为二氢硫辛酸后含有两个巯基，从而诱发IAS。近年来，硫辛酸导致IAS 的病例时有报道[4]。为深入评价硫辛酸所导致的IAS 特点，本研究检索了中国人群使用硫辛酸后出现IAS 的文献并加以分析，探讨硫辛酸致IAS 的临床特点，为保障临床安全合理用药，减少不良反应提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 资料来源以“胰岛素自身免疫综合征”、“自身免疫性低血糖”、“硫辛酸”、“Insulin autoimmune syndrome”、“Autoimmune hypoglycemia”、“Lipoic acid”为关键词，检索PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普中文期刊全文数据库（VIP）（截至2021年3月），收集期刊文献报道的中国人群中硫辛酸致IAS 病例。

1.2 纳入标准和排除标准关于IAS 的诊断，目前临床上仍参考Hirata 标准[5]：①有典型的自发性低血糖症状；②低血糖发作时血浆胰岛素水平显著升高；③胰岛素自身抗体（Insulin autoantibody,IAA）呈阳性；④胰岛未见病理异常。纳入标准：符合Hirata标准的IAS 患者，且符合药品不良反应评定标准。排除标准：排除重复病例、文献综述、非中文语种或非英文语种文献。自2003年在日本糖尿病协会九州地方会议上首次报道1 例可能由硫辛酸诱发的IAS 病例以来[3]，目前国内外共报道37 例硫辛酸导致的IAS，其中关于中国人群使用硫辛酸导致IAS的报道非常少见。为获取更多有效信息，未将简单病例（缺失项>3 项）剔除。

1.3 分析方法对患者性别、年龄、原发疾病、硫辛酸用法用量、出现IAS 的时间、症状表现、低血糖发作时的血糖、胰岛素和C-肽水平、治疗方案及预后情况进行分类统计。

2 结果

2.1 一般资料本研究共入选12 篇文献，涉及15例患者[6～17]，一般情况见表1。其中男3 例，女12例，男女比例1∶4，年龄48～77 岁，平均61.6 岁。其中糖尿病病史11 例，甲减病史2 例，痛风病史1 例，类风湿性关节炎1 例，三叉神经痛病史2 例。12例行胰腺影像学检查，主要包括胰腺CT、MRI 及超声，均未提示胰腺病变。4 例患者行人类白细胞抗原(HLA)-DR4 等位基因检测。结果分别为HLA-DRB1*04:06、HLA-DRB1*04:06*13:02、HLADRB1*04:06*13:01、HLA-DRB1*04:06*15:02，其中1 例同时检测HLA-DQ 等位基因，结果为HLADQB1*03:02*06:01。

2.2 用药情况7 例用药剂量为600mg/d，3 例用药剂量为300mg/d，1 例使用剂量超过说明书要求最大剂量，为900mg/d。除1 例患者为口服用药外，其他均为静脉输注。见表1。疗程最短1d，最长45d，多数患者疗程为1～2 周。硫辛酸药品说明书中其适应证为糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。本研究中有4 例属于无适应证用药的不合理用药范畴，其中用药原因2 例为三叉神经痛，1 例为痛风，1 例因脑梗死后双下肢无力及麻木用药。出现IAS 的时间为使用硫辛酸后1～45d，平均为15.8d。11 例患者有联用药物记录，联用药物种类包括降糖药、降尿酸药及止痛药等。

表1 硫辛酸致中国人群IAS 的临床特点

2.3 临床表现15 例患者均有反复发作性低血糖，多在夜间或凌晨发作，表现为饥饿感、大汗、心慌等。3 例以高血糖为首发症状，表现为酮症酸中毒。2 例患者使用硫辛酸后先出现皮疹，后伴发反复低血糖。1 例患者病情复杂，使用硫辛酸后先出现皮疹，随后诊断为酮症酸中毒，继而发生反复低血糖。1 例患者先后两次使用硫辛酸，均出现反复发作性低血糖症状，低血糖发作时血糖为1.6～3.8mmol/L，平均2.63mmol/L。15 例患者IAA 呈弱阳性到阳性。空腹及低血糖时胰岛素大于1 000mU/L 的患者有8例，占53.3%，其中最高者达62 400.7mU/L，为目前已报道病例中的最高值[6]。14 例患者C-肽水平超过正常值上限，为5.18～27.68ng/ml，1 例在正常水平，为2.6ng/ml，平均13.69ng/ml。6 例患者提供抗胰岛细胞抗体（Anti-pancreatic islet cell antibody，ICA）信息，均为阴性。7 例患者提供谷氨酸脱羧酶抗体（Glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）信息，均为阴性。

2.4 治疗及预后患者低血糖发作时，均给予低碳水化合物饮食、少食多餐等对症处理。8 例仅使用二甲双胍、阿卡波糖等，无其他特殊治疗；7 例（46.7%）给予激素治疗，多为口服使用。5 例初始治疗选择泼尼松，起始剂量20～30mg/d，2 例初始治疗选择甲泼尼龙16～40mg/d。激素使用疗程大多在2～3 个月，最长者使用22 个月[8]。需要注意的是，2 例患者在激素治疗的同时，给予血浆置换，低血糖症状才最终得以缓解。经积极治疗，低血糖症状在3 个月内缓解者10 例（66.7%）。IAA 转阴6 例，经随访4 例IAA 水平明显下降但仍高于正常水平，个别患者经2年8 个月随访IAA 由阳性转为弱阳性[10]。

3 讨论

3.1 硫辛酸使用的合理性评价硫辛酸具有较强的抗氧化作用，国外广泛应用于糖尿病周围神经病变、多囊卵巢综合征、减肥及抗衰老的健康辅助治疗[18]。目前国内仅批准硫辛酸用于治疗糖尿病周围神经病变，以改善微循环和营养神经。对严重糖尿病周围神经病变引起的感觉异常患者，说明书推荐剂量为300～600mg/d，2～4 周为1 个疗程。本研究中有5 例（33.3%）因超剂量、超适应证、用药疗程过长等原因属于不合理用药范畴，最终导致IAS 这一严重不良事件。此外，有研究报道显示，静脉输注硫辛酸的滴注浓度过大也可能是增加药品不良反应发生率的因素之一[19]。因此，建议临床医师严格按照药品说明书推荐的适应证、用法用量执行，最大程度地保证药物的治疗效果及减少药品不良事件的发生。

3.2 IAS 的流行病学研究由于IAS 易被漏诊、误诊，以及疾病本身的自限性，关于IAS 的确切发病率目前尚不清楚。该病自首次报道至今，全球陆续报道约500 例，大多来自亚洲，其中380 例来自日本[20]，73 例来自中国[21]，亚洲以外仅报告了少数病例。据调查，日本普通人群中，IAS 的患病率为0.017/10 万[22]。有研究显示，IAS 的发病率在男性和女性中相似，一般发病年龄大于40 岁，发病高峰是60～69 岁，但在20～29 岁年龄段男女比例为1∶4[23]。本研究显示硫辛酸导致中国人群IAS 患者中，男女比例为1∶4，大多数患者年龄在60 岁以上，但本研究样本量较小，需更大规模的流行病学调查研究来证实。

3.3 IAS 的致病因素IAS 的发病机制尚不完全清楚。目前最广泛接受的理论是：IAS 是由遗传倾向与环境触发因素相互作用的结果[24]。IAS 病例通常与含巯基药物相关，如甲巯咪唑、硫普罗宁、硫辛酸、卡托普利、谷胱甘肽、氯吡格雷、吡硫醇、亚胺培南、卡比马唑、丙硫氧嘧啶、青霉胺和青霉素G等[20，25，26]。最新研究显示药物引起的IAS 占比超过80%[24]。在我国，71.4%的IAS 患者发病前使用过含巯基药物，且绝大多数为甲巯咪唑[27]。患有自身免疫性疾病的患者也更容易发生IAS。如Graves病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病和黑棘皮病等[5]。此外，IAS 与HLA-DR4 基因遗传密切相关，特别是与HLA-DRB1*04:06 密切相关。自2006年日本首次报告硫辛酸诱发IAS 的患者携带HLA-DRB1*04:06 以来[28]，越来越多与硫辛酸相关的病例已被报道。HLA-DRB1*04:06 可能是亚洲人群的主要易感基因，而HLA-DRB1*04:03可能与非亚洲背景人群IAS 的遗传易感有关[6]。本研究仅有4 例患者检测HLA-DR4 等位基因，结果均为HLA-DRB1*04:06 阳性，进一步验证了上述观点。与IAS 相关的还有HLA-DRB1*04:04、HLADRB1*04:05、HLA-DRB1*04:07[14，20]；同时，无论何种HLA-DR4 等位基因型，其HLA-DQ 等位基因型均是HLA-DQA1*03:01/ HLA-DQB1*03:02[14]。

3.4 IAS 的发病机制IAS 的发病机制尚不明确，但普遍认为IAA 是导致IAS 发病的关键因素。目前普遍接受的假设是：含巯基药物通过其还原活性，促进胰岛素分子的二硫键解离，导致内源性胰岛素发生变构从而使某些自身抗原暴露，进一步触发免疫反应并产生IAA[24]。硫辛酸本身不含巯基，但其结构中的二硫键可在体内转化为双巯基化合物二氢硫辛酸[4，14]。IAA 本身是一种免疫球蛋白，具有高结合能力和低亲和力的特点，可影响胰岛素的结合和释放。进食刺激分泌的胰岛素与IAA 结合，形成大量无生理作用的胰岛素-IAA 复合物，导致胰岛素相对不足和餐后血糖升高，甚至会引发糖尿病酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis，DKA）；随后胰岛素从这些抗体中分离出来，不断释放出游离的生物活性胰岛素，从而导致低血糖，引起显著的血糖波动[25]。因此，IAS 患者常有糖耐量异常或糖尿病及反复发作性低血糖。

3.5 IAS 的临床表现IAS 的临床表现在严重程度、持续时间和缓解率方面差异很大。IAS 的临床特征是自发性低血糖，轻者表现为以副交感神经兴奋为主的症状，如饥饿、焦虑、头痛等。随着血糖的下降，可出现以交感神经兴奋为主的症状，如手颤、出汗、心悸、皮肤苍白等。严重者可进一步出现抽搐甚至意识丧失[29，30]。据报道，IAS 患者约42%有餐后低血糖，31%有空腹低血糖，24%同时有餐后和空腹低血糖[31]。根据上述假定的致病机制，患者可能出现从高血糖到低血糖的波动。在这种情况下，典型的表现应该是餐后早期高血糖和随后的反应性低血糖。

药物引起的IAS 发病时间差异很大，从数天到数月不等，据报道多数IAS 患者应用巯基药物4～6周后出现低血糖症状[24]。在IAS 患者中胰岛素水平显著升高，通常超过100mU/L，部分患者可超过1 000mU/L，而其他原因导致的低血糖，胰岛素水平不会超过正常值的10 倍[30]。C-肽升高程度无胰岛素升高程度明显，C-肽与胰岛素呈分离状态[2]。

3.6 IAS 的治疗及预后IAS 是一种自限性疾病，多数预后良好。IAS 治疗目的是纠正和预防低血糖的发生及消除IAA。临床治疗主要包括：①停用可能引起IAS 的药物，去除诱因；②少食多餐及低碳水化合物饮食，以减少餐后早期高血糖和由此引起的对胰岛素分泌的刺激，并防止低血糖发作[32]；③对于停药或饮食控制仍不能改善症状者，可用α-葡萄糖苷酶抑制剂或二甲双胍治疗，以预防餐后高血糖，从而减少IAS 患者血糖波动[24]；④对于反复低血糖发作、病情不易控制的患者，可使用糖皮质激素及免疫抑制剂，如利妥昔单抗、硫唑嘌呤、环磷酰胺等[24，33]。糖皮质激素类药物常推荐口服泼尼松30～60mg/d，并根据病情逐渐减量，直至停药[34]。病情严重者也可选择血浆置换术或部分胰腺切除术[26]。有研究显示，56%的患者通过复杂碳水化合物饮食和停药得到缓解，43%的患者需要免疫抑制剂，70%的患者在6 个月内得到缓解[20]。与之相比，本研究显示硫辛酸导致中国人群IAS 患者中46.7%需要应用激素控制，66.7%的患者低血糖症状在3 个月内得到缓解。这可能与患者病情严重程度不同以及积极的治疗相关。

综上所述，IAS 是一种临床罕见、易误诊的疾病，及时正确认识和诊断IAS 对避免误诊、手术不当和严重不良反应具有重要意义。临床医师和药师应警惕硫辛酸诱发IAS 的可能性。如果患者在使用硫辛酸后出现低血糖症状或高血糖、低血糖交替发作的情况，应及时停药并就医，尽快完善相关检查，有条件者应进行HLA 基因型检测。