翁小坤，孙菲，于静萍

南京医科大学附属常州第二人民医院放疗科，江苏 常州 213003

近年来，恶性肿瘤的发病率逐年上升，临床现有的治疗手段，如手术、放疗、化疗及免疫治疗等均无法达到理想的治疗效果。叉头框蛋白O（forkhead box O，FOXO）可在多个方面对放疗、化疗、免疫治疗等发挥增敏作用，对其进行深入研究，可为临床恶性肿瘤的治疗提供新思路，本文就近年来FOXO的研究进展进行综述。

1 FOXO概述

叉头框蛋白（forkhead box，FOX）家族属于进化较为保守的蛋白质转录因子家族，由3个α-螺旋和2个环或“翼”结构域组成。FOXO蛋白家族是一种普遍表达的转录因子，在高等生物中发挥重要作用。FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6主要在哺乳动物中发挥作用，但其在组织中表达情况并不相同，FOXO1、FOXO3a和FOXO4在心、脑、肾、肌肉、脂肪等组织中广泛表达，但FOXO6目前仅表达于中枢神经系统。上述转录因子均有一个叉状的DNA结合区域，受磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号转导通路调控，参与细胞的周期阻滞、DNA损伤修复及凋亡等过程。此外，有研究表明，FOXO基因家族通过调节转录因子的特异性激活来调控机体生长发育、能量代谢及肿瘤的发生发展过程。

2 FOXO的作用机制

FOXO是PI3K/AKT信号通路的下游靶点，并通过生长因子/PI3K/AKT通路对FOXO进行负调控。生长因子与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）结合可使RTK通过自身磷酸化而活化。活化的RTK可通过RTK或衔接蛋白细胞尾部的磷酸酪氨酸位点募集PI3K并使其激活，从而进一步活化磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate，PIP3）。活化的PIP3可导致AKT活化，而活化AKT又可导致FOXO的磷酸化。14-3-3蛋白可以与磷酸化的FOXO结合，并将其从细胞核转运至细胞质，从而抑制其转录功能。……