王鲁雁 王鸿懿 顾坚磊 马政 张之瀛 孙宁玲

100044 北京大学人民医院高血压研究室(王鲁雁、王鸿懿、孙宁玲)；200240 上海交通大学-耶鲁大学生物统计与数据科学联合中心(顾坚磊、马政)；100050 北京天坛普华医院心内科(张之瀛)

高血压是一种非传染性慢病，中国高血压调查(CHS)结果显示，中国成人高血压患病率为23.2%，而控制率15.3%[1]，改善控制率仍为目前血压管理的重点。高血压指南强调五类药物都可以用于高血压的基础治疗，对于单药治疗未达标的患者可以联合治疗，从改善疗效、依从性以及效益价格比来说，更推荐单片固定复方。但从等级医院高血压患者的调研发现，经治疗的患者中达标率也仅为37.5%[2]。随着精准医学的发展，药物基因组学在迅速地发展，除此以外一些依据临床特点和表型的精准血压管理的方法也在探索中。鉴于高血压的形成与血流动力学的机制相关，我们采用高血压相关的无创血流动力设备阻抗心动图(impedance cardiography，ICG)，尝试依据高血压患者的血流动力学表型指导精准治疗，即根据其参数特征有针对性地进行高血压的药物治疗，以探索依据血流动力学的表型治疗高血压的可能性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

前瞻性单中心随机单盲对照研究。纳入2018年12月至2019年12月在北京大学人民医院心内科高血压专业门诊就诊的、符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》高血压诊断标准[3]、明确诊断高血压的初发未治疗或经治疗血压未达标(一直在使用高血压药物1～3种，血压≥140/90 mmHg)的患者。纳入标准：(1)25～75岁；(2)明确诊断高血压；(3)性别不限；(4)经治疗血压未达标患者具体用药不限；(5)能够完成治疗前、后至少2次以上的随访和血流动力学检测。排除标准：服用3种以上降压药物的高血压患者；合并严重的肝肾疾病、感染、肿瘤、营养不良、近6个月出现严重心肾功能不全、心脑血管事件(心肌梗死、脑卒中)；高血压急症；控制不好的糖尿病(空腹血糖>11.1 mmol/L)以及心房颤动。本研究符合医学伦理学要求，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

所有入选患者均检查收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，并采用血动图-智能高血压分型仪(CHM P2505，山东宝利好医疗器械有限公司)进行ICG检查。受试者首先进行坐位及卧位血压测量，后将两个颈部双联电极分别粘贴在左右腋中延长线与颈根部左右的两交点上，下电极位于颈根；两个胸部双联电极分别粘贴在左右腋中线与剑突下沿水平线左右的两交点上，上电极对齐剑突(图1)。记录参数：(1)动力参数：心率和心排指数(cardiac index，CI)；(2)阻力参数：大动脉硬化指数(arterial stiffness index，ASI)和系统血管阻力指数(systemic vascular resistance index，SVRI)；(3)容量参数：胸腔血容量饱和度(thoracic blood volume saturation，TBR)。

图1 血流动力学的检测方法

1.3 分组

随机配送ICG报告给医生(给报告或不给报告)，收到ICG报告的医生按照ICG的血流动力学的结果针对性地治疗以及调整药物，患者进入依据血流动力学治疗组(A组)；未收到ICG报告的医生按照指南推荐和医生的经验治疗，患者进入常规经验治疗组(B组)，B组患者仅初诊进行ICG检查。

1.4 治疗

A组治疗方案：(1)以高出参考值1个标准差作为血流动力学增高，即高动力(高心率或CI)采用β受体阻滞剂；(2)高阻力：大动脉高阻力(高ASI)采用钙通道拮抗剂，外周血管高阻力(高SVRI)采用肾素血管紧张素系统抑制剂；(3)高容量(高TBR)采用利尿剂。如多个参数增加，可联合治疗。B组治疗方案：由心内科门诊医生依据指南和临床经验进行药物调整。同时，医生可根据用药史、合并症等具体情况调整降压药。当SBP为140～159 mmHg时，降压药物数量可增加1个；SBP≥160 mmHg，则降压药物数量可增加2个。

1.5 观察指标和随访

随访时间4～12周，主要疗效指标为两组的诊室血压下降幅度；次要疗效指标：(1)两组的血压达标率；(2)不同基线血压水平、不同性别、不同年龄、体质指数以及血流动力学特点下的血压下降幅度。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 研究流程

共筛选高血压患者201例，其中87例因在检查ICG时多次、多体位血压<140/90 mmHg被排除，114例进入临床观察，其中A组57例，B组57例。A、B组中各有6例失访，最终纳入102例，A组和B组各为51例。如表1所示，两组间的一般情况、合并疾病和血流动力学指标等差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

表1 患者的基线情况比较

2.2 主要和次要疗效分析

两组血压降低幅度存在统计学差异，SBP降幅组间差别为7.9 mmHg(P<0.001)，DBP降幅组间差别为6.4 mmHg(P<0.001)，A组降幅明显大于B组，见表2；A组达标率显著高于B组(66.7%比41.2%，P=0.017)。

表2 两组的血压降低幅度比较

2.3 两组药物调整情况分析

如表3所示，基线用药数量在两组之间无统计学差异，调整后用药数量在两组患者中均有所增加，但在两组之间差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

表3 两组的降压药物数量及种类比较

2.4 亚组分析

根据患者性别、年龄(≥50岁和<50岁)、体质指数(≥24 kg/m2和<24 kg/m2)、基线血压水平(SBP≥160 mmHg和140～159 mmHg；DBP≥90 mmHg和<90 mmHg)进行亚组分析，结果显示，男性SBP、女性、≥50岁患者、<50岁患者DBP、超重或肥胖患者、体重正常患者SBP、基线SBP和DBP不同水平等亚组中，A组的血压降幅均显著大于B组(均为P<0.05)，其他亚组中A组患者血压降幅同样大于B组，但未达到统计学差异(均为P>0.05)。

采用森林图分析比较各亚组血压达标率，结果显示，所有亚组中OR值均大于1，即A组血压达标率高于B组，其中Fisher检验P<0.05的亚组包括男性、<50岁、经治、基线SBP<160 mmHg、基线DBP≥90 mmHg。此外，所有亚组因素不同分层水平的OR值差异均无统计学意义(Breslow-Day检验，均为P>0.05)，见图2。

图2 入选患者降压幅度的亚组分析结果

2.5 不同血流动力学表型血压降幅比较

根据基线血流动力学结果，将患者分为4型：外周血管高阻力型(A组30例，B组26例)、高动力型(A组13例，B组13例)、大血管高阻力型(A组11例，B组18例)和高容量型(A组17例，B组11例)。分析发现，A组中外周血管高阻力型、高动力型和大血管高阻力型患者的SBP和DBP降低幅度均明显高于B组(均为P<0.05)；高容量型患者中，两组SBP降幅差异无统计学意义(P>0.05)，但A组DBP降低更为明显(P<0.05)，见图3。

2.6 A组中不同降压药物治疗前后的血流动力学指标变化

在A组，将患者使用的降压药物分为：β受体阻滞剂、利尿剂、肾素血管紧张素系统抑制剂和钙通道拮抗剂4类，随访时发现，β受体阻滞剂用药后的CI较基线显著下降(P=0.044)，利尿剂用药后TBR显著降低(P=0.001)，钙通道拮抗剂使用后ASI(P=0.003)和SVRI(P=0.003)均较基线明显降低，而肾素血管紧张素系统抑制剂类药物使用后SVRI显著降低(P<0.001)，见图4。

SBP：收缩压；DBP：舒张压；A组：依据血流动力学治疗组；B组：常规经验治疗组；与B组比较，a P<0.05，b P<0.01图3 不同血流动力学表型患者两组血压降低幅度比较

BB：β受体阻滞剂；CCB：钙通道拮抗剂；RASI：肾素血管紧张素系统抑制剂；DD：利尿剂；CI：心排指数；TBR：胸腔血容量饱和度；SVRI：系统血管阻力指数；ASI：大动脉硬化指数图4 不同类型降压药物对血流动力学指标的影响

3 讨论

高血压是导致多种器官损害的基础疾病，国内外指南均指出降压治疗的获益来源于血压降低本身[3-5]，也有研究发现降压达标和在一定时间内尽早达标是获益的关键[6]。然而高血压作为一种异质性疾病，多种机制参与其中，包括血容量增加、血管异常收缩等，且在人群中存在明显的个体差异。因此，在依照高血压指南、根据患者的合并症及并发症进行药物选择后，部分患者可能未能得到理想的血压控制，对于上述高血压患者个体，判断何种机制是导致其血压升高的主要机制，可使得高血压的早期、有效控制成为可能。

依据血流动力学指导高血压精准用药，在国外已经得到广泛临床验证[7-9]。本研究使用的血动图-智能高血压分型仪，基于超过20万中国高血压人群样本，采用大数据人工智能技术，首次建立了中国高血压人群血流动力学临床表型的数据标准[10-11]。已有的研究证实，应用该方法检测的血流动力学指标与有创的漂浮导管检测结果相关性好，且ICG检测重复性好，操作简便基本不受操作人员影响，因此满足多种临床场景的需求[12-14]。

本研究通过血流动力学检查，初步确定血压未控制的高血压患者可能的血压升高机制，并针对不同机制拟定理论上合理的治疗方案：即高动力型采用β受体阻滞剂，高容量型采用利尿剂，大血管阻力升高型采用钙通道拮抗剂，小动脉阻力升高型采用肾素血管紧张素系统抑制剂治疗。我们发现，与临床常规治疗相比，采用ICG指标的指导和相关的治疗方案，可获得更为明显的降压疗效，且可显著提高达标率(P<0.05)。药物调整分析显示，应用血流动力指标辅助选择药物，与对照组相比，并未进一步增加降压药物使用数量，而是在药物选择中存在差异倾向，进一步提示，血流动力学指标使用带来的进一步血压下降源自更为有利于血压控制的药物选择。亚组分析结果显示，按照血流动力学指标指导用药在所有亚组中均显示较好降压疗效，其中超重肥胖和经治高血压患者降压效果更为明显，同样，对于不同血流动力学类型的高血压患者均可获得更为明显的降压疗效[15-16]。本研究证实，降压药物可对血流动力学实测指标产生影响，应用β受体阻滞剂可明显降低高动力指标，而利尿剂可降低容量指标，钙通道拮抗剂对大血管阻力和小动脉阻力指标均显示出降低作用，但其对于前者的影响更为确切一致，肾素血管紧张素系统抑制剂则降低了小动脉阻力指标。上述结果一方面在机制上解释了依据血流动力学类型选择药物对降压疗效的改善，另一方面也印证了该血流动力学分析装置临床应用的可行性[17]。

本研究应用前瞻性随机单盲对照研究的方法发现，使用血流动力学检查判断未控制的高血压患者可能的血压升高机制，并以此为依据选择降压药物可更有效地降低血压，并提高降压达标率，从而为常规降压治疗未能达标的患者提供新的、更为精准的药物选择指导。但是，本研究为单中心探索性研究，样本量有限，大规模多中心临床试验将有助进一步验证上述结论。

利益冲突：无