潘荟颖 刘佳 刘悦 李海彬 陶丽新 平昭 郭秀花

100069 首都医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，临床流行病学北京市重点实验室(潘荟颖、刘佳、刘悦、李海彬、陶丽新、郭秀花)；102211 北京小汤山医院办公室(平昭)

Fundprogram： National Natural Science Foundation of China (81530087)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种由遗传、环境和行为等多种致病因素导致的以高血糖为主要标志的内分泌疾病，主要类型为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。2017年国际糖尿病联盟发布的第8版全球糖尿病地图显示，目前全球共有4.25亿20～79岁的成人DM患者，估计患病率为8.8%；而在中国，成人DM患者数高达1.14亿，位居世界第一，占全球成人DM患者总数的1/4以上，且仍在增长，预计到2045年将增至1.2亿[1]。DM的病因和发病机制较为复杂，至今尚未完全明了，可能与遗传、自身免疫、病毒感染或其他环境因素有关[2]。既往研究表明，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平与胰岛素抵抗或DM密切相关，低水平HDL-C是DM发生的独立危险因素[3-4]。但是，现有研究多为横断面研究，在进行分析时忽略了个体HDL-C水平随时间的内在变化趋势。本研究收集不同时间HDL-C的重复测量数据，通过轨迹分析模型(group-based trajectory model，GBTM)将HDL-C水平变化趋势可视化，并根据其变化特征将研究对象分为若干风险亚组，进一步分析HDL-C水平变化与DM发病的关系，更好地了解HDL-C变化对DM发病的影响，有利于对相应亚组采取更有针对性的干预措施，提高DM预防效果。

1 对象和方法

1.1 研究对象

由北京小汤山医院收集2007年1月至2012年12月(绘制轨迹期)和2016年1月至2018年10月(终点判定期)北京市体检人群共86 055人。最终纳入8 288人，平均年龄(48.3±14.1)岁，男性5 408人(65.3%)，其中，有1 286例(15.5%)新发DM患者。纳入标准：(1)绘制轨迹期至少三次记录且终点判定期至少一次记录；(2)既往未诊断过DM；(3)既往未服用过降糖药或注射过胰岛素；(4)绘制轨迹期的随访记录空腹血糖和餐后2 h血糖均正常。本研究符合医学伦理学要求。

1.2 方法

本研究数据通过对自然人群健康体检获得，包括人体测量、实验室检查和问卷调查。人体测量指标包括体质指数(body mass index，BMI)等；实验室检查指标包括三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和血清尿酸(serum uric acid，UA)等；问卷调查包括性别、年龄、吸烟状况、饮酒状况和既往病史等。按照WTO 1999年DM的诊断标准，DM定义为基线检查后自报DM诊断的历史(经过区县级以上医院诊断)，和(或)服用抗DM的药物，和(或)注射胰岛素，和(或)餐后血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)，和(或)空腹血糖≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)[5]。实验室指标检测方法为空腹抽取受检者静脉血，所有检查均使用统一试剂和方法，TC、TG、UA采用酶法测定，HDL-C、LDL-C采用直接法测定，统一由北京小汤山医院检验中心完成。

1.3 质量控制

由经过统一培训的调查员发放问卷并指导研究对象填写，问卷填写完成后由调查员进行审核，对有遗漏的及逻辑错误的问题，指导研究对象重新填写，以保证问卷的质量。采用双录入方法对问卷进行核查纠错，以保证数据的可靠性。采血操作规范，所有血样在采集15 min内进行离心，然后暂时放入简易冰盒保存，待所有血标本采集完毕后尽快送回北京小汤山医院检验中心。

1.4 统计学方法

GBTM也称潜分类增长模型(latent class growth model，LCGM)，其原理是假定总体中存在几个亚组，亚组间具有不同的发展轨迹，亚组内个体具有相同的发展轨迹[6]。它可以用来探索总体中含有的不同发展趋势亚组的个数，并且确定它们各自的发展轨迹。本研究采用SAS PROC TRAJ过程进行HDL-C水平变化的轨迹分析以识别队列研究中的亚组。GBTM的组数遍历1～5组，每组轨迹遍历1～3阶多项式方程，选取贝叶斯信息准则(BIC)绝对值最小且各轨迹组的平均后验概率不小于0.7、各组不小于5%的模型作为最优模型。

2 结果

2.1 HDL-C轨迹分组情况

经过多次尝试，最优模型将本HDL-C队列分为3组，根据不同曲线特征，将3组轨迹分别标记为HDL-C低水平组(3 979人，48.0%)、中水平组(3 317人，40.0%)和高水平组(992人，12.0%)。HDL-C高水平组呈现出先缓慢升高后快速下降的趋势。HDL-C低水平组和中水平组均呈现出逐年下降的趋势，趋势基本一致，但可看出随着HDL-C水平的增高，下降幅度增大，见图1。

图1 不同分组中的HDL-C随时间变化轨迹图

2.2 不同HDL-C组的基本情况

HDL-C低水平组、中水平组和高水平组人群的DM发病率分别为19.7%、12.8%和8.2%，差异有统计学意义(P<0.01)。3组人群年龄、吸烟、饮酒情况基本相同，差异无统计学意义(均为P>0.05)。HDL-C高水平组人群的高血压患病率、BMI、TG、LDL-C和UA均低于其余两组，TC和HDL-C均高于其余两组，差异有统计学意义(均为P<0.01)，见表1。

表1 不同HDL-C组的基本情况比较

HDL-C高水平组人群在绘制轨迹期(2007—2012年)的各年HDL-C水平均高于其余两组，差异有统计学意义(均为P<0.01)，见表2。

表2 不同HDL-C组绘制轨迹期的HDL-C分布情况比较[M(Q1，Q3)，mmol/L]

2.3 HDL-C轨迹组与DM发病的多因素logistic回归结果

按照上述单因素分析结果，将P<0.05的变量纳入多因素logistic回归模型。在校正了其他混杂因素后，DM发病的影响因素有性别、婚姻状况、高血压患病情况、基线BMI、TG、UA、HDL-C分组。北京市中老年人群中，女性DM的发病风险低于男性(OR=0.707， 95%CI：0.595～0.839)；已婚人群DM的发病风险是未婚人群的4.290倍(95%CI：1.694～10.868)；患高血压人群DM的发病风险是未患高血压人群的2.413倍(95%CI：2.112～2.757)；UA每增加1个单位，DM的发病风险降低0.1%；以HDL-C低水平组为参照，HDL-C中水平组人群DM的发病风险较低(OR=0.794， 95%CI：0.684～0.921)，HDL-C高水平组人群DM的发病风险更低(OR=0.653， 95%CI：0.494～0.864)，见表3。

表3 DM发病的多因素logistic回归分析

3 讨论

本研究显示，在调整混杂因素后，通过轨迹分析模型拟合出来的轨迹曲线，与HDL-C低水平组相比，HDL-C中水平组、HDL-C高水平组人群具有较低的DM发病风险，且随着HDL-C升高而降低，该结果与国内外其他研究一致[7-8]。高密度脂蛋白(HDL)是一种主要在人体肝脏和小肠中合成的异质性脂蛋白，参与胆固醇的逆向转运(即将胆固醇从外周收集后转运至肝脏进行代谢)，从而防止外周组织中过多的脂质蓄积[9]。HDL-C会降低DM发生风险的原因可能是HDL-C可激活存在于脂肪、骨骼肌及心肌细胞中的AMPK(AMP活化蛋白激酶)信号途径，从而促进多种外周组织摄取葡萄糖[10]。体外实验表明，HDL-C可以抑制氧化应激诱导的胰岛B细胞凋亡[11]。HDL-C的功能缺陷可导致胰岛B细胞对氧化应激的敏感度增加，并会引发胰岛炎症和胆固醇蓄积[12]。本研究从北京市中老年自然队列人群角度证实了HDL-C与DM的发生有密切关联。

HDL-C作为DM患病的独立的影响因素，与其他因素一起被大量研究，但研究多局限于根据基线或某一时点的HDL-C水平，从而忽略了HDL-C连续性变化轨迹对DM患病的影响。轨迹分析模型的优点是无须预先假定某个特定形式的轨迹存在，而允许从数据中学习到独特的潜在发展轨迹。本研究用轨迹分析模型将HDL-C根据其潜在发展轨迹分为3组，这与根据HDL-C参考值范围分类的常见分类方法不同，它侧重于识别不同、相互排斥、传统分析方法无法捕捉到的HDL-C发展差异人群，从而提供一种不同的方法识别DM高风险的群体。该方法理论上可以对不同个体的多个轨迹进行积分，得到整体轨迹参数[13]。

本研究有一定的局限性。样本人群来源于单中心，纳入的时间较长，存在选择偏倚，故还需要更多研究证实。总之，本研究通过分析一个大型的自然人群体检队列，借助轨迹分析模型拟合出来HDL-C随时间变化的轨迹曲线，通过研究不同的轨迹与DM发病情况间的关系，明确了HDL-C改变在DM发生的过程中所扮演的角色，同时通过轨迹分析模型识别出可能患DM的高危人群[14-15]，对于中老年人群DM早期预防具有广泛的流行病学意义。

利益冲突：无