刘甦苏 曹 愿 杨艳伟 王辰飞 王三龙 范昌发

(1.中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所，北京 102629)(2.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心，北京 100176)

致癌实验是创新药物安全性评价和上市风险控制的重要组成部分。传统的评价方法是采用两年期大、小鼠致癌性实验。1997年，人用药品注册技术规定国际协调会(ICH)会议提出了致癌实验新框架(ICH S1B)，要求在一项长期啮齿类动物实验的基础上，可选择转基因致癌模型进行致癌实验。目前这种新的评价方法已获得美国、欧盟、日本等管理部门的认可[1-4]，我国也在2010年提出了建议使用替代方法的致癌性实验指导原则[5]，常用的小鼠模型为日本实验动物中心研究所建立的Tg.rasH2[6-10]。通过代理机构从日本购买该模型，存在价格高、供应周期长等弊端，间接增加药物研发成本，延缓国内创新药物发展。本单位从2004年开始筹备建立该致癌模型，2010年基本构建成功[11]后陆续开展背景数据分析[12-17]、保种技术研究[18]等多项工作，并于2013年获得国家发明专利(专利号：ZL 2008 1 0101666.0.)[19]。构建该模型不仅用于基础研究，而且拟在中国建立具有自主知识产权的，符合ICH的药物致癌实验替代方法，推动我国该领域替代方法的建立。

本单位Tg.C57-rasV1.0和日本Tg.rasH2小鼠模型均采用传统的转基因方法获得，因而模型的遗传学特性是比较关注的问题[20]。其次，鉴于实验动物的生物学特性是药物临床前长期毒性研究中必须观测的项目，且基因改造及繁育饲养条件的不一致，有必要将两种模型的相关生物学特征进行测定分析[21-23]。……