李志萍 杨利峰 周向梅 赵德明

(中国农业大学国家动物海绵状脑病实验室，北京 100193)

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是常见的中枢神经系统退行性疾病，典型病理特征为脑组织内大量淀粉样蛋白沉积，临床表现为记忆力衰退、认知功能障碍和行为异常改变[1]。在AD动物模型的研究中，基因修饰小鼠模型通过改变基因组的表达，将基因型和表型关联，实现对疾病发生发展过程的机制研究。现已发现多种基因与AD相关，如淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein，APP)基因、Tau蛋白基因、载脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)基因、早老蛋白(Presenilin，PS)基因、ob(leptin)基因等。围绕这些基因在指定位点上进行突变，开发出不同的基因修饰小鼠模型来模拟AD的发病过程或者是对药物治疗效果的评价，对深入了解疾病的发生发展提供重要的科学工具。本研究总结了APP、PS-1、APOE及ob这4种基因与AD疾病的相关性，并探讨隐藏突变人类基因小鼠的病理特征、表型差异以及在科学研究中的应用。

1 APP基因修饰小鼠模型

神经纤维缠结(NFT)和老年斑(SP)是AD患者的两大病理特征，SP的形成原因是第21号染色体上的APP基因突变造成的[2]。APP基因突变及异常表达，可以部分解释多肽的降解路径及AD的发病机制。目前，APP转基因小鼠仍不能复制出AD患者中枢神经系统中广泛的神经元死亡现象[3]。

PDAPP小鼠：首次报道能产生AD病理样病变的转基因小鼠，由C57BL/6鼠与DBA/2鼠交配产生[4]。PDAPP小鼠能过表达APP的三种形式(695、751和770)，6～9个月形成淀粉样斑块，并表现出与年龄相关的空间学习障碍[5]。PDAPP小鼠模型的建立进一步支持了APP和β淀粉样蛋白(Aβ)在AD发病中的作用，有利于研究Aβ产生和沉积的抑制机制和治疗途径。……