肖华，梁永钢，张书娟，谢林森

(郑州大学附属郑州中心医院 检验科，河南 郑州 450007)

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤，其发病率在消化系统恶性疾病中仅次于胃癌与食管癌，位列第三[1]。调查报道指出，我国每年约11万人死于肝癌，近年来肝癌病死率仍呈现逐年升高的态势[2]。原发性肝癌起病较为隐匿，无典型症状与体征表现，且疾病进展十分迅速，多数患者就诊时疾病已发展至中晚期，治愈率显著降低。早期诊断原发性肝癌对提高临床疗效和延长患者的生存期均具有重要意义。病理学诊断、CT与超声是原发性肝癌临床诊断的主要依据，但影像学检查对体积较小的肿瘤漏诊率较高[3]。近年来，肿瘤标志物检测成为恶性肿瘤诊断的重要辅助方法，其在评估肿瘤发生、进展及患者预后效果方面具有重要的参考价值。本研究旨在探讨血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)与糖类抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)单独与联合检测在原发性肝癌早期诊断中的应用价值，以期为原发性肝癌早期诊断提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年5月至2020年9月在郑州大学附属郑州中心医院住院治疗的56例原发性肝癌患者纳入A组，包括男41例，女15例；年龄28～70岁，平均(61.27±12.94)岁。诊断标准：(1)符合《原发性肝癌诊疗规范》[4]临床诊断标准；(2)患者出现肝区疼痛、消化不良、消瘦乏力、餐后腹胀等症状；(3)影像学检查提示肝存在高血供实性包块；(4)经病理学检查证实为原发性肝癌。选取同期在郑州大学附属郑州中心医院接受治疗的43例肝硬化患者纳入B组，包括男29例，女14例；年龄31～70岁，平均(58.97±8.68)岁。诊断标准：(1)符合《肝硬化诊治指南》[5]临床诊断标准；(2)患者出现门静脉高压、肝功能不全等症状；(3)影像学检查提示存在肝硬化；(4)病理学检查证实肝细胞坏死、弥漫性纤维化等病理变化。选取同期在郑州大学附属郑州中心医院接受体检的50例健康志愿者纳入C组，包括男35例，女15例；年龄35～70岁，平均(58.63±10.25)岁。健康志愿者无肿瘤病史与肝肾系统疾病，各项实验室指标均在正常范围。本研究经郑州大学附属郑州中心医院医学伦理委员会批准同意进行，所有受检者签署知情同意书。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 检验方法清晨采集各组受检者5 mL空腹静脉血，常规离心分离血清，-20 ℃条件下保存待测。采用罗氏E601型电化学发光分析仪检测各组血清CEA、CA199、CA724水平，试剂盒均购自罗氏诊断产品(上海)有限公司，严格按照试剂盒说明书执行各项操作。阳性界定值：CEA>4.7 μg·L-1；CA199>27 kU·L-1；CA724>6.9 μg·L-1，联合诊断时以上任意指标为阳性则结果判定为阳性。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理分析。单样本K-S检验提示3项肿瘤标志物水平呈偏态分布，两组比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验；阳性率比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平A、B、C 3组血清CEA、CA199、CA724水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；A组患者血清CEA、CA199、CA724水平高于B组与C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清肿瘤标志物水平比较

2.2 血清肿瘤标志物阳性率A组患者血清CEA、CA199、CA724单项检测阳性率均高于B组与C组，联合检测后各组血清肿瘤标志物阳性率与单项检测比较均升高，A组联合检测阳性率高于B组与C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清肿瘤标志物阳性率比较[n(%)]

2.3 不同肿瘤标志物对原发性肝癌的早期诊断价值单项检测时，CA199灵敏度、特异度与准确度均最高；联合检测时灵敏度与准确度均高于单独检测，特异度低于单独检测。见表3。

表3 不同肿瘤标志物对原发性肝癌的早期诊断价值比较(%)

3 讨论

原发性肝癌的危险因素普遍存在于人们的日常生活之中，早发现、早诊断、早治疗是改善患者预后的关键所在。肿瘤标志物存在于恶性肿瘤细胞，或由肿瘤细胞产生，或宿主受到肿瘤刺激产生的能够反映肿瘤发生、进展的一类物质[6]。在健康组织或良性疾病中，肿瘤标志物水平较低或不存在，出现肿瘤标志物或其水平较高时则提示可能存在肿瘤组织，通过监测肿瘤标志物水平变化情况能对肿瘤诊断、分类提供一定的指导价值。理想的肿瘤标志物需要具备以下特征：高灵敏度，能够尽早筛选出肿瘤患者；高特异度，能够鉴别非肿瘤与肿瘤；肿瘤标志物水平与肿瘤分期、肿瘤大小有一定关联，可以作为评估患者预后情况的指标；半衰期短，能够反映肿瘤进展的动态变化过程。但多数肿瘤标志物并不具备以上全部特征，为了尽可能提高肿瘤标志物对恶性肿瘤的早期诊断效果，临床上通常采取联合检测的方式提高肿瘤的诊断率。

CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，其主要在胚胎与胎儿时期产生，之后其基因表达受到抑制，血清中表达水平极低不易被检测。CEA是消化系统特有的抗原物质，异常情况下能够进入血液与淋巴循环，导致血清中CEA水平升高，其对于由内胚层分化的肿瘤具有较高的阳性检出率，常用于消化道腺癌的临床诊断之中，在胃癌、肝癌、肠癌等患者血清中表达水平也出现不同程度的升高，可用于原发性肝癌的早期诊断，但阳性率不高[7-8]。CA199是一种黏蛋白型糖类蛋白，主要由消化系统肿瘤细胞株合成分泌，在健康人血清中水平极低，在胆管恶性肿瘤与胰腺癌中阳性率最高，在原发性肝癌、肝硬化患者血清中表达水平也相对升高。原发性肝癌主要分为胆管细胞型、肝细胞型与混合型，其中肝细胞型在我国较为常见，因此CA199对原发性肝癌灵敏度不高，诊断价值不大[9-10]。CA724是一种新型肿瘤标志物，其在健康人群与良性病变患者血清中表达水平较低，在消化道恶性肿瘤患者血清中表达水平较高，主要用于消化道恶性肿瘤的临床诊断之中[11-12]。

李嘉妍等[13]在报道中指出，单项检测中CA199、CEA灵敏度均较低，分别为52.27%与39.77%，其中CA199表达水平会受到胆汁排出顺畅度的影响，对于胆道梗阻患者而言CA199失去临床诊断价值；肝功能指标对CEA影响较小，但其在原发性肝癌中阳性率较低，单独检测时诊断率不高。曹国磊等[14]研究表明，单项检测时，CA199、CEA灵敏度分别为53.64%与55.74%，认为CA199敏感度较低的原因可能在于胆管细胞型肝癌患者数量相对较少。本研究表明，与健康志愿者及肝硬化患者相比，原发性肝癌患者血清CEA、CA199、CA724表达水平及阳性率均显著升高，但对比CEA、CA199、CA724的灵敏度、特异度与准确度可知，单项检测时3种肿瘤标志物的灵敏度、特异度与准确度均较低，CEA、CA199、CA724灵敏度分别39.13%、72.73%、30.30%，与上述研究结果[14]一致，说明单独检测CEA、CA199、CA724无法作为判断早期肝癌的有效依据。王曦晖等[15]报道指出，联合检测时肿瘤标志物阳性率与约登指数均升高。本研究表明，联合检测时肿瘤标志物阳性率达到80.36%，灵敏度、特异度与准确度分别为95.45%、66.67%、89.29%，提示CEA、CA199、CA724在原发性肝癌早期诊断中具有一定的参考价值，但单项检测时存在敏感度较低的情况，漏诊率相对较高。联合检测可以显著提高原发性肝癌的早期诊断率，其原因可能在于联合诊断可以避免或减少某些因素对肿瘤标志物检测结果的影响，从而提高肿瘤标志物的临床诊断价值。

综上所述，CEA、CA199、CA724联合检测在原发性肝癌早期诊断中表现出较高的应用价值，可以作为原发性肝癌早期诊断的有效依据。但本研究存在一定的不足之处，研究纳入的样本数较小导致研究结果可能存在一定的局限性。在分组方面未对原发性肝癌患者进行细分，分别探讨不同肿瘤标志物对不同类型原发性肝癌的诊断价值。今后的研究中可以适当扩大样本并对患者分组进行细化，探讨单一检测在原发性肝癌早期诊断中产生局限性的具体原因。此外，在联合检测特异度较低的时候建议结合影像学检查结果，必要时可进行穿刺，提高原发性肝癌的早期诊断率。