张玲，魏方贤，丁增林

(鹿邑县人民医院 药剂科，河南 周口 477200)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是H+-K+-ATP酶抑制剂，现广泛应用于酸相关性疾病，包括功能性消化不良、反流性食管炎、胃十二指肠溃疡、佐林格-埃利森综合征等，联合抗菌药物根除幽门螺杆菌，预防应激性溃疡和非甾体抗炎药/糖皮质激素/磷酸盐等药物引起的消化道黏膜损伤。随着临床适应证的拓宽，不合理用药现象逐渐增多，这不仅增加了患者的经济负担，还有越来越多的不良反应被发现。已经证实，PPIs长期或高剂量使用可导致高胃泌素血症、骨质疏松、低镁血症、艰难梭菌感染、维生素B12和铁吸收不良、肺炎、肿瘤等[1]。因此，急需规范PPIs的临床应用。本文对鹿邑县人民医院门急诊PPIs处方点评结果进行阐述分析，以期为临床合理使用PPIs提供参考依据。

1 资料与方法

从医院信息系统(hospital information system，HIS)中调取门急诊2020年11月至2021年2月的PPIs处方，由3名临床药师对以上处方进行专项点评，根据《质子泵抑制剂临床应用指导原则》、《处方管理办法》、《医院处方点评管理规范(试行)》、药品说明书和相关指南共识等[1-2]对处方的规范性、适宜性进行点评，点评结果运用Excel 2003进行统计分析。

2 结果

2.1 一般资料共调取5 063张PPIs处方，包含5个品种，9个剂型。单品种处方张数：雷贝拉唑>泮托拉唑>奥美拉唑>艾普拉唑>注射用艾司奥美拉唑。金额：雷贝拉唑>泮托拉唑>艾普拉唑元>奥美拉唑>注射用艾司奥美拉唑。使用人群：男∶女=1∶1.17，年龄为0～98岁。给药途径：注射给药906张(17.89%)，口服给药4 157张(82.11%)。见表1。

表1 单品种PPIs使用情况统计表

2.2 处方点评结果经过点评，5 063张PPIs处方中974张(19.24%)不合理，包括不规范处方86张(8.83%)、不适宜处方888张(91.17%)。不规范处方中无诊断或诊断不全处方(无指征用药)77张(7.91%)，超疗程用药处方9张(0.92%)。不适宜处方中超适应证用药670张(68.79%)，用法用量问题215张(22.07%)，联合用药不适宜3张(0.31%)。不合理用药频次：雷贝拉唑>泮托拉唑>艾普拉唑>奥美拉唑。见表2。

表2 PPIs不合理处方分类

2.3 不合理PPIs处方科室分布开具不合理PPIs处方较多的科室包括中医内科、心血管内科及急诊科等。见表3。

3 讨论

目前，在我国上市的PPIs类药物有6种，分别是第1代PPIs奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑，以及第2代PPIs雷贝拉唑、艾司奥美拉唑和艾普拉唑。除兰索拉唑外，其余5种鹿邑县人民医院均有使用。第1代PPIs价格较低，目前已广泛应用于临床。第2代PPIs能快速有效地抑制胃酸分泌，还能够抑制进食引起的胃酸分泌，对反流性食管炎及其他酸相关性疾病疗效增强，临床用于治疗反流性食管炎及其他酸相关性疾病[2]。本研究结果显示，5 063张PPIs处方中，大部分用药基本合理，优先选用国家推荐的基本药物，按适应证和指南开具处方，但也存在着相当多的不合理处方。974张(19.24%)不合理处方中，不规范处方共86张，占处方总数的1.70%，不适宜处方有888张，占处方总数的17.54%，不适宜处方中超适应证用药处方占不合理处方的68.79%(670/974)，可见部分临床医生在开具PPIs处方时具有随意性，未按处方书写规范、药品说明书及指南用药。因此，鹿邑县人民医院应进一步规范处方书写和PPIs的合理应用，提高处方的规范性和适宜性。

3.1 不规范处方不规范处方分为处方诊断或诊断不全和超疗程用药。

3.1.1无诊断或诊断不全处方 《医院处方点评管理规范(试行)》(2010)中不规范处方第10条：开具处方无诊断或诊断不全的为不规范处方。本调查中发现诊断为“体检”“健康检查”等的无疾病诊断处方开具PPIs，说明药房药师未严格审核处方。另一方面，开具无诊断或诊断不全(无指征)的处方也让处方点评人员无法判断其合理性。临床如确需使用PPIs，处方中应写明相关诊断，诊断与所开具药物应具备一致性。

3.1.2超疗程处方 《医院处方点评管理规范(试行)》(2010)中不规范处方第12条：无特殊情况下门诊处方超7 d量，急诊超3 d量，慢性病、老年病在特殊情况下需延长处方用量，未注明理由的为不规范处方。例如某处方：男，5岁，诊断为“腹痛、恶心待查？”用药为奥美拉肠溶片，10 mg，每日1次，14 d。当开具检查性用药时，应尽快完成检查项目，选择合理的用药方案。由于PPI可以缓解某些消化道恶性肿瘤的症状，要警惕PPIs掩盖症状延误诊疗[1]。

3.2 不适宜处方不适宜处方分为超适应证用药、用法用量不适宜、联合用药不适宜。

3.2.1超适应证用药 PPIs是苯并咪唑类化合物，通过抑制胃壁细胞分泌胃酸发挥作用，由于苯并咪唑母核上的取代功能基团不同，其适应证也不完全相同，在代谢、抑酸强度、维持时间、相互作用等方面存在着一定差异。因此，临床开具PPIs处方时应参考药品说明书和相关指南共识，不可随意用药。超适应证用药在我国存在着伦理和法侓风险，一旦发生人身损害，说明书是最终的法定依据。在目前尚无更好治疗手段且无可替代药品的特殊情况下，超适应证用药应有相关的指南或文献依据，向医疗机构药物管理与治疗学委员会申请，备案批准后方可应用。同时应当严格遵循患者知情同意原则，做好用药监护和评价[1]。本调查中绝大部分科室均存在超适应证用药情况，举例如下。(1)诊断为“头痛、头晕、失眠、甲亢”，给予泮托拉唑。泮托拉唑说明书中的适应证有胃十二指肠溃疡、反流性食管炎、联合抗菌药物根除幽门螺杆菌，说明书中无头痛、头晕、失眠、甲亢等适应证。(2)诊断为“慢性咽喉痛、咳嗽待查”，给予泮托拉唑口服。慢性咽喉痛、咳嗽可由细菌、病毒感染以及呼吸系统疾病和咽喉反流等多种原因导致，当确诊为由咽喉反流引起的酸相关的咽喉痛和咳嗽时才可使用PPIs[3]。(3)诊断为“慢性胃炎、胆囊炎”，给予艾普拉唑。艾普拉唑是新上市的第2代PPIs，具有抑酸作用快、药效持续时间长、吸收不受食物影响等特点，艾普拉唑的适应证为反流性食管炎和消化性溃疡，将其用于治疗胃炎、胆囊炎无依据。当疾病诊断为慢性萎缩性胃炎泮溃疡时可使用PPIs[2]，胆囊炎胆汁反流伴与胃酸相关性的消化道疾病时可选用PPIs[4]。目前，国内PPIs说明书均未规定其可用于儿童，美国食品药品监督管理局仅批准奥美拉唑和艾司奥美拉唑用于1个月以上的婴幼儿，儿童PPIs临床用药经验有限，儿童剂型少，不同种类PPIs在不同年龄段的儿童中适用性也不同[5]，如艾普拉唑禁用于婴幼儿，雷贝拉唑不建议用于12岁以下儿童，泮托拉唑不建议用于5岁以下儿童[6]。(4)诊断为“肠炎、肠淋巴结炎”，给予雷贝拉唑。雷贝拉唑适应证有胃十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、佐林格-埃利森综合征。PPIs抑制胃酸分泌，可导致肠道微生物菌群破坏、消化道细菌移位、细菌过度生长、肠道细胞膜通透性增加及肠蠕动改变等，致使肠道黏膜屏障受损和继发性肠道功能失调，引起消化道微生态失衡[7]，国内外许多医学文献表明PPIs的使用与艰难梭菌相关性腹泻存在一定相关性。为减少药物不良反应的发生，在无消化道出血胃镜表现及症状且排除胃黏膜应激性病变时，无需使用PPIs[1]。(5)雷贝拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑频繁用于预防创伤/非甾体抗炎药/糖皮质激素/磷酸盐等药物引起的胃黏膜损伤。预防性超适应证用药涉及大部分科室，说明书中载有可用于预防胃黏膜损伤(创伤/非甾体抗炎药/糖皮质激素/磷酸盐等因素)的仅有奥美拉唑和艾司奥美拉唑(注射)，临床指南也是如此推荐。当用药与PPIs存在潜在的相互作用时(如奥美拉唑与氯吡格雷)，可选用相互作用较少的泮托拉唑或雷贝拉唑[8]。对于接受高剂量非甾体抗炎药/抗凝药物/长期高剂量激素/双膦酸盐联合治疗的老年人或有严重并发症的患者，推荐应用环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制剂(艾瑞昔布)以预防溃疡。低剂量阿司匹林诱发的溃疡可选用PPIs或H2受体拮抗剂(histamine 2 receptor antagonist，H2RA)[8]。

3.2.2用法用量不适宜 用法用量不适宜分为给药剂量不适宜、给药频次不适宜、药物稀释浓度不适宜。(1)给药剂量不适宜，如：女，7岁，胃溃疡，泮托拉唑肠溶胶囊，每次80 mg，每日1次。泮托拉唑标准剂量每日40 mg，12岁以下儿童，泮托拉唑日最大剂量不超过40 mg。双倍剂量应分早晚2次服用。儿童组织器官尚未发育成熟，药物在体内的不良反应异于成人，大部分研究者建议根据体质量给药[9]。(2)给药频次不适宜，如：男，43岁，反流性食管炎，雷贝拉唑肠溶片，每次10 mg，每日3次，餐后服用。雷贝拉唑治疗反流性食管炎的标准剂量为每次10 mg，每日1次，早餐或餐前30 min服用，不宜咀嚼或压碎服用。雷贝拉唑肠溶片用于治疗侵蚀性或溃疡性胃食管反流病时，每次20 mg，每日1次，疗程为4～8周，维持剂量为10～20 mg，每日1次。反流性食管炎的症状多出现在夜间，每日2次给药，也可能出现夜间酸突破，即使加大第1代PPIs剂量和使用第2代PPIs也不能完全克服酸突破，为防酸突破可睡前加服H2RA[2]。(3)稀释浓度不适宜，如：男，45岁，急性酒精中毒，注射用艾司奥美拉唑，20 mg，加入9 g·L-1氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，每日1次。PPIs大多呈弱碱性，只能溶于9 g·L-1氯化钠溶液中静脉滴注。用于预防急性胃黏膜损伤时，为快速达到保护胃黏膜的效果，宜选用氯化钠注射液100 mL，在30 min内滴注完毕。艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，抑酸作用强大，每日1次给药基本即可维持胃内pH>4在18 h以上，标准剂量(20 mg)每日1次给药可满足需求。每日2次给药一般只推荐用于消化性溃疡出血、佐林格-埃利森综合征等的治疗[10]。

3.2.3相互作用 (1)艾普拉唑联合多糖铁复合物用于治疗缺铁性贫血。在酸性条件下，Fe2+易被氧化成Fe3+，PPIs抑制胃酸分泌，阻碍铁剂和维生素B12的吸收，应避免同时口服[11]。(2)标准剂量奥美拉唑肠溶胶囊，每次40 mg，每日1次，预防小剂量阿司匹林联合氯吡格雷所致的胃黏膜损伤。奥美拉唑和氯吡格雷都经过CYP2C19代谢，竞争肝药酶。奥美拉唑每日80 mg，与氯吡格雷同服或间隔12 h服用，均能使氯吡格雷活性代谢物的血药浓度降低45%(负荷剂量)和40%(维持剂量)，血药浓度的下降可导致血小板聚集抑制率分别降低39%(负荷剂量)和21%(维持剂量)，会增加心血管不良事件发生风险。所以，在使用经由CYP2C19代谢的药物时(如地西泮、茶碱、硝苯地平等)，PPIs优先选用经CYP2C19代谢较少的泮托拉唑和雷贝拉唑[12]。(3)奥美拉唑与华法林合用，由于二者都经CYP2C19代谢，奥美拉唑会使华法林全身暴露量升高，出现国际标准化比值升高和凝血酶原时间延长，其可导致异常出血甚至死亡，故两药合用时应加强监测。

综上可知，鹿邑县人民医院PPIs处方存在较多不规范和不适宜用药情况，医院相关领导需给予重视，进一步采取措施提高临床医生对PPIs的认识，规范其临床应用。对于超说明书用药须慎重，必须有指南或循证医学证据支持。同时，将不合理处方纳入绩效考核，加强处方审核和点评力度，通过系列措施实现事前拦截、警示、分析，减少不合理处方的出现及对患者造成的影响和损害，提升鹿邑县人民医院合理用药水平。