崔耀刚 吕小宁 庞然

心绞痛（Angina pectoris，AP）是冠状动脉斑块破裂、血栓形成致心肌血氧供给障碍而诱发的一种心血管疾病。目前AP 发病机制尚未完全阐明，亦无特效治疗手段。曲美他嗪是一种心肌代谢类药物，能促进葡萄糖氧化，强化腺苷三磷酸（ATP）水平，改善心肌代谢继而提升心肌抗缺氧能力，缓解AP 症状［1-2］。近年研究显示，治疗性超声波（External terapeutic ultrasound，ETUS）对抗血栓药物、组织凝血酶原激活物具有强化效应，能促进血栓溶解、对抗血栓形成，对改善AP 患者血流动力学具有积极作用［3］。此外，冠状动脉病变能诱导多种血清因子表达，其中以内皮素-1（endothelin 1，ET-1）、饥饿激素（Chrelin）、Toll 样受体（Toll-like receptors 4，TLR4）水平变化最显著［4］。但目前有关ETUS、曲美他嗪治疗AP 的报道多集中在心绞痛症状改善方面，鲜见对上述血清因子及血流速度的影响［5］。基于此，本研究首次将ETUS 与曲美他嗪联用于AP治疗，旨在从心功能、血清因子改善等方面探究此方案治疗效果，为临床完善治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 两组一般资料

选取2018年1月至2019年9月本院132 例AP 患者，简单随机化分组，各66 例。纳入标准：符合AP 诊断标准［6］；初发AP 患者，入组前1 个月内新发AP；冠状动脉造影示单支或多支血管病变；知情本研究并签署同意书。排除标准：急性心绞痛患者；伴严重心力衰竭患者；存在严重肝肾功能障碍者；伴出血性疾病、神经精神系统疾病者；主动脉瓣病变或明确陈旧性心肌梗死病患者。两组年龄、性别、体质量指数、心功能（NYHA）分级［7］、合并症、吸烟史、饮食偏好等基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

表1 两组一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［（±s），n（%）］

资料年龄（岁）性别男女 Ⅰ级体质量指数（kg/m2）NYHA 分级合并症Ⅱ级高血脂高血压脑血管疾病吸烟史（年）饮食偏好χ2/t 值1.221 0.131 0.974 0.350 0.364 0.677 0.053 0.666 P 值0.225 0.717 0.332 0.554 0.647 0.411 0.819 0.507肉食素食饮食均衡对照组（n=66）54.36±3.25 41（62.12）25（37.88）21.43±1.11 19（28.79）47（71.21）15（22.73）9（13.64）11（16.67）25.61±6.11 35（53.03）10（15.15）21（31.82）观察组（n=66）53.68±3.15）43（65.15）23（34.85）21.61±1.01 16（24.24）50（75.76）18（27.27）6（9.09）12（18.18）26.31±5.97 39（59.09）11（16.67）16（24.24）0.9400.625

1.2 方法

均指导休息、均衡饮食，予以抗血小板、降脂、血管舒张类药物等对症治疗。①对照组给予曲美他嗪（北京福元医药股份有限公司，国药准字H20065167），餐后 口 服20 mg/次，3 次/d。②观察组给予曲美他嗪+ETUS：曲美他嗪用法用量同对照组；ETUS 治疗采取日本ES-2 型超声治疗仪，工作频率设定0.8 MHz，声强1.2 W/cm2，占空比100%；ETUS 治疗时维持适宜环境温度（28℃左右），仰卧位，显露心前区，治疗部位包括：自右侧第三肋骨下缘自胸骨右缘平行向左至左侧锁骨中线；自胸骨左缘第三肋骨下缘到心尖区；设定超声治疗仪工作方式为脉冲式，治疗过程中超声探头紧贴辐照区，缓慢移动（1～2 cm/s），治疗20 min/次，2 次/d。均连续治疗14 d 观察效果。

1.3 观察指标

①临床疗效。临床疗效判定标准［8］：显效、改善、无效。总有效率=（显效+改善）/总例数×100%。②对比两组症状改善情况。③对比两组治疗前后心功能［左室射血分数（LVEF）、二尖瓣血流舒张早期最大流速/心房收缩期最大流速（E/A）、左室收缩末期内径（LVESD）］。心功能检测：资深影像学医师采取迈瑞多普勒超声检查仪DC-N2S检测LVEF、E/A、LVESD。④对比两组治疗前后回旋支、右冠状动脉、前降支血流速度。血流速度检测：资深影像学医师采取迈瑞多普勒超声检查仪DC-N2S 冠状动脉血流成像技术检测回旋支、右冠状动脉、前降支血流速度。⑤对比两组治疗前后血清Chrelin、ET-1、TLR4 水平。血清Chrelin、ET-1、TLR4 检测：以真空非抗凝管取3 mL 晨空腹静脉血，离心10 min（半径8 cm，转速3 500 r/min）取血清，用酶联免疫吸附法测Chrelin、ET-1、TLR4水平。试剂盒为上海西塘生物科技有限公司提供，资深专科检验医师规范完成。⑥对比两组恶心、呕吐、局部疼痛、过敏不良反应发生率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计分析软件，计数资料以n（%）表示，两组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗疗效比较

观察组治疗总有效率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 两组治疗后症状改善情况比较

治疗后观察组心绞痛发作次数、硝酸甘油用量少于对照组，心绞痛发作时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后症状改善情况比较（±s）Table 3 Comparison of symptom improvement between the 2 groups before and after treatment（±s）

表3 两组治疗前后症状改善情况比较（±s）Table 3 Comparison of symptom improvement between the 2 groups before and after treatment（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 66 66心绞痛发作次数（次/周）治疗前1.39±0.38 1.40±0.37 0.153 0.879治疗后0.53±0.07a 1.01±0.14a 24.913＜0.001硝酸甘油用量（mg）治疗前3.84±0.89 3.74±1.01 0.604 0.547治疗后1.22±0.35a 2.34±0.42a 16.643＜0.001心绞痛发作时间（min/次）治疗前4.42±0.73 4.45±0.71 0.239 0.811治疗后1.92±0.33a 2.33±0.45a 5.969＜0.001

2.3 两组心功能指标比较

治疗后观察组E/A、LVEF水平高于对照组，LVESD小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组心功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between 2 groups（±s）

表4 两组心功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between 2 groups（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n E/A 66 66治疗前0.78±0.16 0.80±0.14 0.764 0.446治疗后1.33±0.15a 1.01±0.22a 9.763＜0.001 LVEF（%）治疗前42.20±4.74 43.05±3.95 1.119 0.265治疗后52.22±5.51a 48.81±5.67a 3.504 0.001 LVESD（mm）治疗前56.81±5.34 57.22±4.63 0.471 0.638治疗后44.33±3.28a 52.89±3.44a 14.631＜0.001

2.4 两组血流速度比较

治疗后观察组回旋支、右冠状动脉、前降支血流速度小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组血流速度比较（±s，cm/s）Table 5 Comparison of blood flow velocity between the two groups（±s，cm/s）

表5 两组血流速度比较（±s，cm/s）Table 5 Comparison of blood flow velocity between the two groups（±s，cm/s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 66 66回旋支治疗前39.69±5.98 38.91±6.64 0.709 0.480治疗后22.20±4.03a 25.84±4.81a 4.713＜0.001右冠状动脉治疗前37.15±5.72 38.47±4.83 1.432 0.154治疗后23.41±3.44a 26.58±4.39a 4.618＜0.001前降支治疗前37.14±5.45 38.53±4.29 1.628 0.106治疗后22.47±3.48a 24.65±3.59a 3.542 0.001

2.5 两组治疗前后血清指标比较

治疗后观察组血清Chrelin 水平高于对照组，ET-1、TLR4 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后各血清指标比较（±s）Table 6 Comparison of serum indexes between the two groups before and after treatment（±s）

表6 两组治疗前后各血清指标比较（±s）Table 6 Comparison of serum indexes between the two groups before and after treatment（±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 66 66 Chrelin（μg/L）治疗前13.25±3.47 12.78±4.29 0.692 0.490治疗后23.61±3.24a 17.80±2.86a 10.922＜0.001 ET-1（ng/L）治疗前102.81±11.03 103.22±10.61 0.218 0.828治疗后85.75±7.12a 94.74±6.89a 7.371＜0.001 TLR4（ng/mL）治疗前19.84±5.33 20.05±4.68 0.241 0.810治疗后8.87±3.22 12.15±2.67 6.370＜0.001

2.6 不良反应

观察组3 例恶心，1 例呕吐，2 例局部疼痛；对照组2 例恶心，2 例呕吐，1 例过敏。观察组不良反应发生率9.09%（6/66）与对照组7.58%（5/66）比较，差异无统计学意义（χ2=0.099，P=0.753）。

3 讨论

AP 主要病理变化为不同程度的冠状动脉粥样硬化，尤其是斑块不稳定出现破溃、出血时可直接激活凝血因子刺激血小板聚集形成血栓。目前降低心肌氧耗，改善心肌血氧供给是临床治疗AP 的关键。

曲美他嗪是3-酮酰辅酶A 硫解酶缓聚剂类药物，具有抗心肌缺血作用，能通过提升冠状动脉血流量，缓解心肌细胞缺血缺氧状态。有研究显示，曲美他嗪可通过降低Ca2+超载增强心脏收缩，强化心排血量，改善微循环［9］。国内外实验显示，ETUS 可提高溶栓酶活性，促进纤维蛋白溶解［10］。本研究首次联用ETUS 与曲美他嗪治疗AP，观察组治疗总有效率92.42%高于对照组，且两组不良反应发生率均较低，分析ETUS 作用机制主要是：机械振动作用，超声波机械振动能改变栓子紧密纤维蛋白结构为松散的纤维蛋白结构，充分暴露纤维蛋白溶解酶作用位点；超声波在高强度传递过程中能引起血栓震动，继而将栓子机械性破裂成小碎片［11］。但有研究显示，电子纤维镜扫描观察ETUS 作用后的残留栓子并未发现血栓表面存在破坏及纤维蛋白损害证据［12］。推测：一定范围内ETUS 单独作用无法直接溶解血栓，但能在局部形成空泡化、微流及某些物理变化增强血栓溶解作用与曲美他嗪联合能在提升心肌抗缺氧能力的基础上增加局部血氧供给，减少心绞痛发作次数。

冠状动脉血流异常是AP 主要病理特征之一。有关微血管病变患者的冠状动脉血流研究发现，微血管病变患者基础冠状动脉血流量或冠状动脉血流速度显著升高。本研究结果也显示，AP 患者普遍存在回旋支、右冠状动脉、前降支血流速度升高现象，但治疗后观察组小于对照组。分析可能是因心肌缺氧缺血会刺激机体反馈调节冠状动脉局部血流量增加，ETUS 与曲美他嗪联用后心肌耐受缺血缺氧能力升高，同时栓子溶解可满足心肌代谢需求，反馈机体下调冠状动脉血流速度。

此外，本研究发现治疗后观察组血清Chrelin水平高于对照组，ET-1、TLR4水平低于对照组。ET-1是血管内皮细胞合成主要介质，其在血清中表达水平能客观反映冠状动脉病变情况，相关报道表明，外周血ET-1 水平与冠状动脉病变严重程度呈正相关［13］；TLR4 是介导先天炎症与免疫反应的特异性受体，其在动脉粥样硬化斑块形成、破裂中具有关键作用，多种外、内源性配体与TLR4 结合可激活核转录因子，促进炎症介质表达，加速动脉粥样硬化发生进展；Chrelin 为生长激素释放肽的内源性配体。有研究证实，Chrelin 可参与、介导心肌能量代谢过程［14］。上述研究证实，ETUS 与曲美他嗪联用能进一步调节AP 患者机体Chrelin、TLR4、ET-1水平，但本研究尚未探明具体调节机制，需后期进一步探究。

综上，ETUS 与曲美他嗪联用治疗AP 效果显著，能有效改善血流速度及心功能，降低血清Chrelin、ET-1、TLR4 水平，不增加不良反应发生率。