陈麒安,刘超群,陈怡,赵亮△

南方医科大学 1第二临床医学院，2基础医学院病理学系，3第一临床医学院(广东广州 510515)

铁死亡由Stockwell等学者于2012年提出。这是一种铁依赖性的、由脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)驱动的程序性死亡形式，它在细胞形态、生化、遗传特征方面显著不同于凋亡、坏死和自噬等死亡形式。铁死亡的发生机制为：膜磷脂在非酶或脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)等途径及铁的催化下形成脂质ROS，脂质ROS持续累积最终导致细胞死亡。细胞对铁死亡的敏感性主要由谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)调节。GPX4是一种硒代半胱氨酸酶，它能在还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)存在的条件下将毒性脂质ROS还原为无毒的脂质醇，从而阻止铁死亡的发生。GSH的合成原料由胱氨酸-谷氨酸逆向转运体(System Xc-)供应。System Xc-可在将谷氨酸输出至细胞外的同时，将细胞外的胱氨酸转运入细胞内，从而促进GSH的合成，维持GPX4的活性。小分子erastin可以通过抑制System Xc-对胱氨酸的转运，导致GSH耗竭和GPX4失活，从而诱导铁死亡，而RSL3则通过抑制GPX4的活性直接诱导细胞发生铁死亡。研究发现，GSH-GPX4对于维持细胞活性尤为重要，在免疫细胞中亦然。此外，GSH耗竭和(或)GPX4失活的肿瘤细胞发生铁死亡，释放细胞内源性分子调节免疫反应，同时，免疫系统释放的细胞因子也可通过调节肿瘤细胞内GSH-GPX4水平，影响细胞对铁死亡的敏感性(图1)。

1 GSH-GPX4轴对免疫细胞活性的调节作用

GPX4作为脂质ROS清除的关键酶，对维持细胞活性至关重要。事实上，氧化应激在细胞活性的调节中起着双重作用，它一方面帮助细胞在细胞外环境或细胞内刺激下生存或分化，另一方面却会引起膜破裂、蛋白质降解、脂质过氧化、DNA损伤、细胞死亡等。……