严晓琴 余娟 邹夏 沈宏宇 阳梅

(四川大学华西医院血液科，四川 成都 610041)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)属于B淋巴细胞淋巴瘤的一种类型，为浆细胞恶性增殖性疾病，患者表现为溶骨性损害、病理骨折、贫血、血小板减少等症状[1-2]。目前MM仍无法治愈，患者易反复发作，对免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂也易产生耐药，复发难治性MM是临床治疗的难点[3]。近年来研究发现CD38在MM中高度表达[4]，抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗的研发给MM治疗带来新的希望。达雷妥尤单抗具有广谱杀伤活性，能够与MM浆细胞表面的跨膜胞外酶CD38分子结合，从而诱导MM细胞裂解，具有良好的抗肿瘤活性[5]。2015年美国药监局批准达雷妥尤单抗治疗复发MM,国外多项临床试验均表示达雷妥尤单抗能有效延长MM患者的生存期[6]。达雷妥尤单抗在中国内地上市较晚，缺乏达雷妥尤单抗治疗复发难治性MM的疗效及安全性资料，且基本为自身前后对照研究，无法对比分析疗效改善情况。本研究在传统3药联合方案(硼替佐米+环磷酰胺/阿霉素+地塞米松)的基础上给予达雷妥尤单抗，探讨其对复发难治性MM的治疗效果以及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7月～2020年9月我院收治的115例复发难治性MM患者为研究对象。采用信封法的方式将患者随机分为研究组64例和对照组51例。纳入标准：①符合MM的诊断标准[7]。②难治性MM满足诱导治疗4个疗程后，疗效仍未达到微小缓解的标准。③复发MM满足以下1项或多项：新出现的骨病变；骨髓浆细胞比例>5%；血或尿M蛋白再次出现；血钙>2.75 mmol;非治疗性血红蛋白浓度下降>20 g/L;MM相关性血肌酐升高>176.8 μmol/L。④患者自愿参与研究，意识清楚。⑤年龄≥18岁。⑥东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0～1分，可耐受化疗。排除标准：①合并其他原发脏器恶性肿瘤。②合并肝肾功能不全。本研究通过医院伦理委员会批准，患者均签署靶向药物治疗知情同意书。

1.2 方法 治疗原则为在患者可以耐受的情况下，仍选用与初次诱导治疗相同的治疗方案。对照组均采用BCD方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)或PAD方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)3药联合方案。注射用硼替佐米(商品名万柯，国药准字J20171067,意大利BSP Pharmaceuticals SRL公司)1.3 mg/m2,静脉点滴，在第1～4周内，每周2次(第1、4、8、11、22、25、29和32 d)；在第5～9周内，每周1次(第1、8、22和29 d)；两次给药至少间隔72 h。注射用环磷酰胺(国药准字H32020857,江苏恒瑞医药股份有限公司)0.8 g/次，每周1次。注射用阿霉素(国药准字H20130186,意大利Farmitlia Carlo Erba公司)60 mg/m2,每3周1次。地塞米松磷酸钠注射液(国药准字H13020090,华北制药秦皇岛有限公司)20 mg,每周1次。研究组在采用BCD方案或PAD方案的基础上，给予达雷妥尤单抗(商品名兆柯，注册证号S20190030,Cilag AG公司)16 mg/kg,静脉点滴，在前3周每周1次给药(第1、8、15 d)；在第4～9周的第1天给药，每3周给药1次；第9周之后，每4周给药1次。8周为1个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 1个疗程后评价疗效，参考国际骨髓瘤会议(IMWG)统一疗效标准：①严格意义的完全缓解(stringent complete response,sCR)：在符合完全缓解(complete response,CR)标准基础上，骨髓无克隆性浆细胞，且血清游离轻链比值正常。②CR：骨髓中克隆性浆细胞<5%，软组织肿瘤消失，免疫固定电泳阴性。③非常好的部分缓解(very good partial response,VGPR)：在符合部分缓解(partial response,PR)标准基础上，免疫固定电泳阳性但血清蛋白电泳无M蛋白，或M蛋白降低>90%。④PR：血清M蛋白减少>50%，骨髓内浆细胞数目减少>50%，软组织肿瘤直径缩小>50%，无骨质病进展。⑤微小缓解(minimal response,MR)：血清M蛋白减少25%～49%，软组织肿瘤直径缩小25%～49%，，无且无骨质病进展。⑥疾病稳定(stable disease,SD)：不符合sCR、CR、VGPR、PR、MR但无骨质病进展。⑦疾病进展(progression disease,PD)：血清M蛋白升高≥25%，骨髓浆细胞比例升高≥25%，出现新的软组织浆细胞瘤，或循环浆细胞增加≥50%。总体缓解率=(sCR+CR+VGPR+PR)/总例数×100%。

1.3.2 CD38阳性表达率及浆细胞表面Notch1表达水平 治疗前、1个疗程后，行骨髓穿刺术采集患者骨髓液2 mL,检测仪器为FACSAria流式细胞仪(美国BD公司)及配套的试剂盒。根据流式细胞术表面抗原方法标记，在CD45/SSC设门进行免疫分型，散点图上选定CD38浆细胞群阳性表达率，并检测CD38浆细胞表面Notch1表达水平。

1.3.3 生存分析 1个疗程后开始预后随访，终点事件为疾病进展，记录患者的无进展生存时间，时间截止至2020年12月。

1.3.4 记录不良反应。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者在性别、年龄、骨髓瘤类型、临床分期、细胞遗传学、既往治疗方案等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 两组疗效比较 治疗一个疗程后，研究组达到总体缓解49例，总体缓解率为76.56%；对照组达到总体缓解27例，总体缓解率为52.94%；研究组总体缓解率高于对照组，差异有统计学意义(2=7.066,P=0.008)，见表2。

表2 两组疗效比较[n(×10-2)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups

2.3 两组CD38阳性表达率及浆细胞表面Notch1表达水平比较 治疗前，两组患者的CD38阳性表达率均为100%，两组患者的CD38浆细胞表面Notch1表达水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，CD38阳性表达率以及CD38浆细胞表面Notch1表达水平均下降，且研究组CD38阳性表达率以及CD38浆细胞表面Notch1表达水平均低于对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)，见表3。

表3 两组CD38阳性表达率及浆细胞表面Notch1表达水平比较Table 3 Comparison on the positive expression rate of CD38 and the expression level of Notch1 on the surface of plasma cells between the two groups

2.4 生存分析 本研究中位随访时间为7.5个月(1.4～15个月)。研究组中位无进展生存期为8.5个月(2.5～15个月)，对照组中位无进展生存期为6.0个月(1.4～15个月)。两组生存曲线比较差异有统计学意义(Log rank=20.467,P<0.001)。见图1。

图1 两组患者Kaplan-Meier法生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curves in the two groups

2.5 安全性分析 两组患者贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心、腹泻、便秘、上腹痛、周围神经病变、肝毒性、肾毒性、心脏毒性、皮疹、发热、神经性头痛、口腔溃疡、疲乏等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组不良反应比较[n(×10-2)]Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups

3 讨论

MM的病因十分复杂，可能受到遗传基因、环境因素、病毒感染等因素影响[8]，进而过度生成M蛋白，骨髓浆细胞恶性增殖。复发难治性MM是临床治疗的难点，此类患者即使经过积极的化疗后过一段时间仍会有高风险复发[9]，反复复发易导致对既往化疗药物耐药，预后通常较差，相关文献报道大多数复发难治性MM患者的生存期不足12个月[10]。随着新药不断问世，复发难治性MM的治疗取得较大进展，国外研究[11]报道在Ⅰ期与Ⅱ期临床试验中，33%复发难治性MM应用达雷妥尤单抗可以提高诱导疗效，相比单药治疗更能临床获益，提高总体生存率；在Ⅲ期临床实验中，硼替佐米+地塞米松或来那度胺+地塞米松联合应用达雷妥尤单抗可显著延长无进展生存期，并诱导深度持久的反应，耐受性较好[12]；目前的证据表明达雷妥尤单抗治疗复发难治性MM是有价值的补充方案[13]。

本研究探讨达雷妥尤单抗治疗复发难治性MM的疗效及安全性，验证其在我国内地的应用效果。以传统3药联合方案(硼替佐米+环磷酰胺/阿霉素+地塞米松)为对照，在此基础上研究组增加达雷妥尤单抗，结果发现研究组总体缓解率高于对照组，其中研究组达到严格意义的完全缓解及非常好的部分缓解均优于对照组，并且研究组中位无进展生存期明 显长于对照组，提示联合达雷妥尤单抗治疗显著提高疗效，总体缓解率较高，延长了患者的无进展生存期，增加了临床获益。贾亚静等[14]研究显示达雷妥尤单抗治疗的总体缓解率可达68.6%，与本研究结果相比略低，可能是因为该研究基础用药为硼替佐米+地塞米松2联用药，而本研究为3联用药，理论上3联用药的效果会优于2联用药[15]。不过该研究未设置对照组，因此无法得知达雷妥尤单抗提高诱导治疗效果的程度。Spencer等[16]研究显示，与硼替佐米+地塞米松相比，达雷妥尤单抗联合3联用药延长了复发难治性MM的生存期，从7.1个月延长到10.7个月，总体缓解率从63.2%提高到83.8%。本研究缓解率和生存期较国外偏低可能是地区差异和研究偏倚导致，但总的来说，联合达雷妥尤单抗明显增加临床获益。

达雷妥尤单抗属于抗CD38 IgG1单克隆抗体药物，药理机制是与细胞表面的CD38抗体结合。CD38是一种单链跨膜糖蛋白，近年来研究发现在MM恶性增殖浆细胞表面CD38高表达，并且在正常淋巴细胞以及非造血系统细胞中低表达，因此CD38可作为MM的理想的治疗靶点[17]。达雷妥尤单抗与MM浆细胞表面CD38结合后，免疫系统淋巴细胞和吞噬细胞释放大量补体、细胞因子以及免疫球蛋白Ig的末端 Fcγ受体，在Notch1信号通路的调控下诱导MM恶性增殖浆细胞凋亡，从而起到治疗作用[18]。本研究发现，研究组应用达雷妥尤单抗后CD38阳性表达率以及CD38浆细胞表面Notch1表达水平均低于对照组，可在一定程度上反映治疗有效。

达雷妥尤单抗不良反应众多，但本研究发现两组患者各种不良反应发生率并无统计学差异，提示达雷妥尤单抗不会增加不良反应，患者对达雷妥尤单抗的耐受性较好。不过两组患者血液毒性如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少仍有较高比例的3～4级不良反应。与项秋晴等[19]研究结果一致。提示临床在用药期间需要密切关注，必要时输注血液制品。另外，在临床应用中我们发现达雷妥尤单抗会干扰血型检测[20]，造成假阳性，因此建议应用达雷妥尤单抗的患者在用药前应完成血型检测，以免影响后续输血治疗。

4 结论

复发难治性多发性骨髓瘤在常规治疗的基础上联合达雷妥尤单抗可提高总体缓解率，延长无进展生存期，耐受性较好，可增加患者临床获益。