黄容，陈红莉，姜标†

①上海科技大学 免疫化学研究所，上海 201210；②上海科技大学 物质科学与技术学院，上海 201210

1 抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates,ADCs）是生物制药领域中发展最为迅速的一类生物大分子药物，由肿瘤抗原特异性单抗、有效的细胞毒性分子（有效载荷）以及结合它们的连接子三个部分组成（图1）[1-2]。ADCs的诞生是基于一种理想的前药设计理念，希望将药物分子和抗体二者的优点结合起来，利用抗体的特异专一性，有效输送高活性药物分子到特定靶标，到达目标细胞时再将药物分子释放出来，限制与非目标细胞的作用，从而降低毒性，实现药效。近年来随着抗体技术、小分子毒素及偶联技术的进步和突破，全球掀起了研发ADCs药物的热潮，美国FDA已先后批准了10款ADCs药物上市（Mylotarg、Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Padcev、Polivy、Enhertu、Trodelvy、Blenrep和Zynlonta）（图2），目前还有80多个ADCs药物处于临床研究阶段[3-8]。

图1 ADC药物的结构

2 抗体药物偶联物的偶联方法

目前上市的ADCs都是通过对抗体氨基酸残基直接进行化学修饰偶联上细胞毒素而获得的，主要分为两类：一类是使用N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）酯的活化羧基与抗体的赖氨酸残基进行偶联，上市药物Mylotarg、Kadcyla和Besponsa就是通过该方法制备得到的（图2）；另一类是通过使用巯基特异性试剂（如马来酰亚胺）与半胱氨酸反应来合成的，上市药Adcetris、Padcev、Polivy、Enhertu、Trodelvy、Blenrep和Zynlonta都是通过这种偶联方法合成的（图2）。基于赖氨酸偶联所得的ADCs，通过肽图已确定偶联发生在重链和轻链上约40个不同的赖氨酸残基上，从而可以产生超过100万个不同的异构体。因此该方法制得的ADCs均一性差。……