王焱皙，柯妍，邓高丕，赵志梅

(1.深圳市中西医结合医院，深圳 518104；2.广州中医药大学第一附属医院妇科，广州 510000；3.天津中医药大学第一附属医院生殖中心，天津 300193)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性常见的一种以排卵障碍、多毛、痤疮、不孕等为主要临床表现的生殖内分泌疾病，其发病率为6%～9%[1]，占无排卵性不孕症患者的30%～60%[2]。现代医学在PCOS的治疗上主要以调整月经周期，控制胰岛素抵抗、缓解高雄激素血症、促排卵为主。枸橼酸氯米芬(CC)是治疗PCOS的一线促排卵药，在临床中应用广泛。然而，其特异性的抗雌激素效应易造成子宫内膜菲薄、宫颈粘液粘稠，对妊娠产生一定的负面影响[3-4]。大量文献数据显示，植入前内膜厚度及分型是影响周期妊娠率的重要因素之一，过薄的子宫内膜易造成胚胎种植率、临床妊娠率降低，早期妊娠丢失率增高[5-6]。因此，在应用CC促排卵的同时，如何改善子宫内膜的厚度，成为了亟待解决的问题。

17β-雌二醇(17β-E2，芬吗通)是国内唯一一个可获得微粒化17β-E2制剂，在围绝经期综合症中应用广泛。17β-E2可以经皮吸收，口服和外用均可发挥生物学效应[7-8]。然而，17β-E2不同给药方式对妊娠结局的影响尚未见报道。为此本研究通过对比17β-E2口服和阴道给药两种不同途径在CC促排卵周期中的应用，以期为临床用药起到指导作用，提升PCOS患者促排周期妊娠率。

一、资料与方法

1.研究对象：收集2018年1月至2019年2月于天津中医药大学第一附属医院生殖中心就诊的符合纳入、排除标准的CC促排卵所致薄型子宫内膜PCOS患者60例进行临床试验。

本研究通过天津中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(NO.TYLL2016[K]字017)，纳入患者均签署知情同意书，并自愿参加本试验。

PCOS诊断标准(鹿特丹标准[9])：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素血症的临床表现和(或)高雄激素血症；(3)一侧或双侧卵巢中直径2～9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml。上述3条中符合2条，并排除其他致雄激素水平升高的病因包括先天性肾上腺皮质增生、Cushing综合征、分泌雄激素的肿瘤等。

薄型子宫内膜的诊断标准[5-6]：子宫内膜厚度在HCG日≤7 mm或自然周期尿黄体生成激素(LH)峰日内膜厚度≤7 mm。

纳入标准：年龄22～38岁；符合PCOS诊断标准；在当月CC诱发排卵周期中，卵泡平均直径≥14 mm时，内膜厚度<7 mm；输卵管造影(HSG)显示至少有一侧输卵管通畅；根据世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册(第五版)标准，丈夫的精液分析正常：精子浓度≥15×106/ml；前向运动精子率≥32%；正常形态精子率≥4%。

排除标准：引起排卵障碍的其他疾病如卵巢早衰、垂体或下丘脑性闭经、高泌乳素血症(HPRL)，以及甲状腺功能异常等；不能应用雌激素的疾病如乳腺癌等；合并严重内科、外科及精神类疾病；不同意签署知情同意书。

共纳入患者60例，按照随机数字表法分为17β-E2阴道给药(阴塞组，n=30)和17β-E2口服(口服组，n=30)两组。

2.处理方案：两组患者均进行生活方式调整，保持规律的作息时间，饮食清淡，控制食量，增加运动量。(1)17β-E2阴塞组：30名PCOS患者予CC诱发排卵(CC，50 mg，qd)，月经周期第5天开始给药，连续5 d。于月经周期第10天开始经阴道超声下监测卵泡。当卵泡直径达到14 mm、内膜厚度<7 mm时给予芬吗通(拜耳，德国)白片(1 mg，qd，阴塞)；卵泡直径≥18 mm、尿LH呈阳性或弱阳性时，予HCG 10 000 U，排卵后第7天停用芬吗通。排卵后第3天给予地屈孕酮(拜耳，德国)10 mg，Bid×10 d。(2)17β-E2口服组：30名PCOS患者予CC诱发排卵(CC，50 mg，qd×5 d，月经周期第5天开始服用)。于月经周期第10天开始经阴道超声下监测卵泡。当卵泡直径达到14 mm、内膜厚度<7 mm时给予芬吗通白片(2 mg，qd，口服)；当卵泡直径≥18 mm、尿LH呈阳性或弱阳性时，予HCG 10 000 U，排卵后第7天停用芬吗通。排卵后第3天给予地屈孕酮(10 mg，bid×10 d)。

3.观察指标：观察并记录两组患者HCG日子宫内膜厚度、子宫内膜分型、宫颈粘液评分情况及本周期妊娠情况等。同时记录试验周期内两组患者发热、腹泻等不良事件发生情况。

宫颈粘液评分的方法及标准：参照“改良的Insler标准评分法”[10-12]，在HCG日对受试者进行宫颈粘液评分。具体操作如下：取膀胱截石位，常规暴露阴道、宫颈。观察并记录宫颈粘液量及性状，宫颈粘液拉丝度，宫颈口开闭情况，在显微镜下观察白细胞量及羊齿状结晶，对其进行评分。单项满分为3分，总评分10～15分提示功能良好，8～10分提示功能尚可，4～7分提示功能不良，0～3分表示功能不全。

二、结果

1.两组患者一般资料：本研究共纳入患者60例，阴塞组和口服组各30例。本研究无脱落、失访。经比较，两组患者的年龄、体质量指数(BMI)、月经周期差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者一般资料(-±s)

2.两组患者用药前后内膜厚度、内膜类型和宫颈粘液评分比较：阴塞组用药后前子宫内膜厚度分别为(4.6±0.8)mm和(8.0±1.5)mm；口服组用药前后子宫内膜厚度分别为(5.1±1.5)mm和(6.5±1.0)mm。与同组治疗前相比较，治疗后内膜厚度均显著增加(P<0.05)；阴塞组治疗后内膜厚度显著高于口服组治疗后(P<0.05)(表2)。

阴塞组治疗后子宫内膜A型20例、B型6例、C型4例，口服组治疗后子宫内膜A型20例、B型2例、C型8例。经χ2检验两组数据差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

口服组治疗后宫颈粘液评分[(7.47±3.24)分]，显著低于阴塞组治疗后[(9.87±2.8)分](P<0.05)(表2)。

表2 两组患者子宫内膜厚度、类型及宫颈粘液评分[(-±s)，n]

3.两组患者妊娠率比较：阴塞组妊娠8例，未妊娠22例，妊娠率为26.7%；口服组妊娠4例，未妊娠26例，妊娠率为13.3%。两组患者间妊娠率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但是阴塞组妊娠率较高。

4.不良反应：两组患者均未观察到明显的不良反应。

三、讨论

PCOS是临床常见病、多发病，占育龄期女性排卵障碍性不孕症的30%～60%[2]。现代医学对本病的发生机制尚无统一定论，可能与遗传、环境、社会心理等多种因素相关[13]。PCOS在治疗上需要长期管理，若任其发展，远期可能罹患心血管疾病、子宫内膜癌、乳腺癌等[14]。育龄期PCOS合并不孕症患者，主要以调整月经周期、控制胰岛素抵抗、缓解高雄激素血症、和超促排卵为主，辅以手术治疗或辅助生殖技术等。CC是通过竞争性与下丘脑雌激素受体结合，促使GnRH脉冲式分泌增加，从而促进卵泡的发育。但是，由于此药的抗雌激素效应，使其在临床上应用受限[3-4]。

现代医学主要通过胞饮突、超声、宫腔镜及基因学标志物等方式实现对子宫内膜容受性的量化评价[15-17]，子宫内膜厚度是其重要监测指标之一，HCG日子宫内膜厚度与周期妊娠率密切相关。数据显示，在IVF周期中，若HCG日子宫内膜厚度<6 mm，则极少能够获得妊娠[6]。因此，提升PCOS患者子宫内膜的容受性在促排卵周期中显得尤为重要。

雌激素制剂的使用，可以特异性激活子宫内膜上皮细胞内中雌激素受体(ER)、血管内皮生长因子受体(VEGF-R)等，促进血管新生，改善促排卵周期中子宫内膜的血流供应，并通过诱导子宫内膜的间质增生，有效提升子宫内膜厚度[18]。17β-E2阴道给药，可以不经过体内分解而直接发挥生物学效应，能够有效地刺激内膜生长，获得较好的临床妊娠率[8]。而口服给药则需要经过体内的代谢，往往需要较大的剂量方可达到效果。文献数据显示，在Turner综合征女性患者中，2 mg的17β-E2口服与100 μg的17β-E2阴道给药在干预12周后，可获得相似的内膜厚度[19]。传统的戊酸雌二醇口服制剂需要经过肝脏的首过效应，生物利用度不足10%，此外戊酸雌二醇在代谢过程中形成雌酮[20]，雌酮可以激活妇女乳腺和子宫内膜中的致癌基因，增加罹患子宫内膜癌及乳腺癌的风险[21]。研究证实，1 mg 17β-E2阴塞可以达到4 mg戊酸雌二醇口服的生物学效应，这样大大地降低了临床用药剂量，减少了不良反应的发生情况。

本实验研究数据显示17β-E2阴道给药组较口服给药相比，在HCG日获得了较好的内膜厚度和宫颈粘液评分，临床妊娠率也较高。由此可见，17β-E2阴道给药具有药用剂量小，临床效果好等优势，值得临床推广。

综上所述，17-E2阴道用药可显著提升CC促排周期中PCOS患者的子宫内膜厚度，提升临床妊娠率。但是本研究样本量较小，观察周期短，因此在临床妊娠率指标上没有统计学意义，后续研究仍需要扩大样本量，进一步验证17β-E2的临床疗效。