刘振家 熊 滨 韩 林 向淑麟 陈 翔

(广西壮族自治区人民医院重症医学科一区，南宁市 530021，电子邮箱：864902800@qq.com)

2019年12月底，湖北省武汉市开始出现不明原因肺炎，卫生部门鉴定病原体为新型冠状病毒，并将新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)作为急性呼吸道传染病纳入乙类传染病，按甲类传染病管理。2020年初始，COVID-19迅速波及多个国家和地区，2020年3月12日世界卫生组织正式宣布COVID-19成为全球大流行。中国疾病控制中心对我国72 314例COVID-19进行流行病学特征调查，发现60～69岁患者的粗死亡率为3.6%，70～79岁患者的粗死亡率为8.0%，大于80岁的患者粗死亡率达14.8%；此外，80%的COVID-19死亡病例为60岁以上的患者[1]。老年人免疫功能减退，且多合并多种慢性基础疾病，因此老年人为COVID-19的高发人群，亦为危重症和死亡病例的高危人群[2]。本研究回顾分析18例老年COVID-19患者的临床资料，分析老年普通型COVID-19和重型/危重型COVID-19患者的临床特征，为老年COVID-19患者的进一步防控和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2020年2月16日至2月24日广西壮族自治区人民医院邕武医院(自治区新型冠状病毒感染定点收治医院)收治住院的18例老年COVID-19患者。所有患者的诊断及疾病严重程度临床分型均严格参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[3]执行；入院前或当天新型冠状病毒核酸检测结果均为阳性。

1.2 临床资料收集 收集18例老年COVID-19患者的一般资料、临床表现、实验室检查、影像学资料、治疗措施及转归情况。普通型COVID-19患者实验室检查数据及影像学资料收集于入院48 h以内，重型/危重型COVID-19患者实验室检查数据及影像学资料收集于入住ICU病房48 h以内。实验室指标的正常范围见表1。

表1 实验室指标的正常范围

1.3 统计学分析 由于本研究的样本量少，仅进行描述性分析。采用SPSS 19.0软件进行数据分析，所有的计量资料符合正态分布或近似正态分布，以(x±s)表示，计数资料采用例数(百分比)表示。

2 结 果

2.1 一般资料 18例老年COVID-19患者中，男性9例(50.0%)、女性9例(50.0%)；普通型COVID-19 12例(66.7%)、重型/危重型COVID-19 6例(33.3%)；患者年龄60～85(66.8±3.5)岁，其中普通型COVID-19患者年龄61～68(64.6±2.2)岁，重型/危重型COVID-19患者 60～85(69.5±5.3)岁；有接触史15例(83.3%)，其中普通型COVID-19患者有接触史11例(91.6%)，重型/危重型COVID-19患者有接触史4例(66.7%)；12例(66.7%)患者既往有基础疾病，其中重型/危重型COVID-19 5例(83.3%)，普通型COVID-19 7例(58.3%)，以高血压、糖尿病最为常见，见表2。

2.2 临床症状 18例老年COVID-19患者最常见的症状为发热，其次为咳嗽、气促/呼吸困难、咽痛/咽部不适。除发热外，重型/危重型COVID-19患者最常见的症状为气促/呼吸困难、咳嗽，而普通型COVID-19患者的最常见症状为咳嗽、咽痛/咽部不适。见表2。

表2 18例老年COVID-19患者的基础疾病及临床症状[n(%)]

2.3 实验室检验结果 与普通型COVID-19患者相比，重型/危重型COVID-19患者入院时中性粒细胞比例、D-二聚体、乳酸、降钙素原、IL-6显著升高;淋巴细胞计数、血清白蛋白、氧合指数明显降低。见表3。

表3 18例老年COVID-19患者的实验室检验结果

2.4 CT影像学检查结果 本研究纳入的18例老年COVID-19患者的肺部CT影像学检查结果均符合典型COVID-19的影像学表现。普通型COVID-19患者CT影像学主要特点为两肺叶见散在云絮状、斑片状磨玻璃影，边缘模糊，以两肺胸膜下分布为主，两侧胸腔未见积液，两侧胸膜增厚(图1-A、1-B、1-C)；重型/危重型COVID-19患者CT影像学主要特点为两肺胸膜下多发絮状、网格状模糊影，边界不清，部分相互融合呈团片状，密度不均，两肺叶透亮度减低，呈磨玻璃、马赛克样、“枯枝”样改变，可见支气管充气征，未见胸腔积液(图1-D、1-E、1-F)。18例老年COVID-19患者的肺部病灶为1～4(2.7±0.6)个，重型/危重型COVID-19患者、普通型COVID-19患者的肺部CT病灶数量分别为2～4(3.3±0.5)个、1～3(2.4±0.8)个，重型/危重型COVID-19患者的病变范围更大。见图1。

图1 部分老年COVID-19患者的肺部CT表现

2.5 治疗及转归情况 所有患者的治疗方案均严格按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[3]执行，均接受抗病毒、氧疗、化痰、营养等对症支持治疗。在呼吸支持方面，鼻导管/面罩吸氧12例(66.7%)，经鼻高流量吸氧3例(16.7%)，无创呼吸机辅助氧疗1例(5.6%)，有创机械通气4例(22.2%)，其中有1例经鼻高流量吸氧患者和1例无创呼吸机辅助氧疗患者在治疗过程中因氧合变差改为有创机械通气；在抗生素治疗方面，有10例(55.6%)患者口服或静脉使用广谱抗菌药物，其中所有重型/危重型COVID-19患者均出现呼吸衰竭，考虑合并细菌感染，均使用静脉广谱抗菌药物，包括左氧氟沙星、莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南/西司他丁、美罗培南等；在免疫调节方面，有8例(44.4%)患者使用增强机体免疫治疗(胸腺法新)；因病情进展快，6例重型/危重型COVID-19患者中有4例(66.7%)患者短期使用糖皮质激素(甲强龙)，4例(66.7%)患者采用俯卧位通气治疗，2例(33.3%)患者使用COVID-19患者恢复期的血浆治疗，2例(33.3%)患者使用体外膜肺氧合治疗，2例(33.3%)患者使用血液净化治疗。

在并发症方面，6例(33.3%)重型/危重型COVID-19患者均出现并发症，主要的并发症有急性呼吸窘迫综合征、肺部细菌性感染、肺部真菌感染、脓毒性休克、电解质紊乱、多器官功能障碍综合；普通型COVID-19患者均未出现严重并发症。在转归方面，以入院28d作为评估转归情况的时间截点，18例患者中痊愈出院14例(77.8%)，其中12例(85.7%)普通型COVID-19患者均痊愈出院，2例(14.3%)重型/危重型COVID-19患者痊愈出院；有2例重型/危重型COVID-19患者病情好转转普通病房继续治疗，有2例重型/危重型COVID-19患者继续在ICU治疗。

3 讨 论

老年人群多合并基础疾病，感染新型冠状病毒后症状不典型，容易被忽视，因此对于感染新型冠状病毒的老年患者，需密切观察是否出现症状恶化的征象，加强对生命体征、血液检验结果和CT影像学检查结果的监测，从而及时采取干预措施，将治疗的“关口”前移，并优化治疗方案，以避免患者由普通型COVID-19转为重型/危重型COVID-19。

本研究中的18例老年COVID-19患者，前3位常见的临床症状为发热、咳嗽、气促/呼吸困难。白澎等[4]研究发现，重型和危重型COVID-19患者的最常见症状为发热(93.1%)、胸闷呼吸困难(82.8%)、咳嗽和咳痰(79.3%)；钟南山院士团队报告，COVID-19患者的最常见两个临床症状为发热(87.9%)和咳嗽(67.7%)[5]。这提示不论是哪一类型的COVID-19患者，发热和咳嗽均是COVID-19患者的最常见临床症状。在白澎等[4]的研究中，呼吸困难在最常见临床症状中位居第二，原因可能为其研究对象主要为重型和危重型COVID-19患者。在本研究中，所有的重型/危重型COVID-19患者均出现呼吸困难，而普通型COVID-19患者均未出现这一症状。由此可见，呼吸困难在重症/危重型COVID-19患者中更为常见。老年COVID-19患者出现呼吸困难，应及时采取干预措施，以改善其转归。

白澎等[4]的研究结果显示，48.2%的重型和危重型COVID-19患者既往有基础疾病，位居前3位的基础疾病依次为高血压(36.2%)、糖尿病(19.0%)、冠心病(10.3%)；哥伦比亚佩雷拉理工大学的Rodriguez-Morales团队对18项相关研究进行整合，发现36.8%的COVID-19患者存在基础疾病，最常见的是高血压(18.6%)、心血管疾病(14.4%)和糖尿病(11.9%)[6]。由此可见，高血压、糖尿病、心血管疾病可能是COVID-19患者最常见的基础疾病。本研究中，12例(66.7%)老年COVID-19患者既往有基础疾病，前3位的基础疾病依次为高血压(38.9%)、糖尿病(27.8%)、甲状腺疾病(11.1%)，与上述研究结果相似。有研究表明，合并基础疾病的高龄人群更容易感染新型冠状病毒，其而感染后发生重型/危重型COVID-19的风险更大[5]。本研究的重型/危重型COVID-19老年患者几乎都合并基础疾病(占83.3%)。因此，对于合并基础疾病的老年患者，应密切观察病情变化，避免基础疾病加重COVID-19的病情程度。

COVID-19患者尸检报告提示，患者脾脏明显缩小，脾脏和肺门淋巴结淋巴细胞显著减少，CD4+和CD8+淋巴细胞计数减少，骨髓中的免疫细胞明显减少[3]。Yang等[7]研究发现大部分(84.6%)危重型COVID-19患者可出现明显淋巴计数减少。以上研究结果提示COVID-19患者存在免疫功能损害，尤其是重型/危重型COVID-19患者。本研究18例老年COVID-19患者中，有5例(28%)患者出现淋巴计数减少，且均为重型/危重型COVID-19患者，这容易导致重型/危重型老年COVID-19患者发生院内感染，包括细菌、真菌感染。研究表明，细菌毒素可诱导降钙素原的合成，而病毒感染时体内可产生γ-干扰素，抑制降钙素原的产生[7]，因此，降钙素原和中性粒细胞比例可作为COVID-19患者是否合并细菌感染的重要鉴别诊断指标[8]。本研究中，5例重型/危重型COVID-19患者的中性粒细胞比例升高，所有重型/危重型COVID-19患者的降钙素原升高，提示重型/危重型COVID-19患者可能出现细菌感染，最终有2例危重型COVID-19患者分别培养出鲍曼不动杆菌及阴沟肠杆菌，所有重型/危重型COVID-19患者均因考虑合并细菌感染而使用静脉广谱抗菌药物治疗。

非特异性炎症反应会加重感染、大面积组织缺血缺氧乃至坏死，导致非特异炎症反应失控引发细胞因子风暴[9]。老年患者常伴有高血压、糖尿病等基础疾病，感染后较长时间内仅能依靠非特异性炎症反应来抵抗病毒感染和扩散，由此引发的细胞因子风暴的风险更大，病死率也越高[10]。Guirao 等[11]研究发现，病情更严重的COVID-19患者体内IL-6水平更高，血清IL-6水平可作为COVID-19患者的预后评估指标。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[12]中，重型、危重型COVID-19的临床预警指标之一为外周炎症因子(如IL-6)进行性升高。本研究18例老年COVID-19患者中，有5例老年COVID-19患者出现IL-6升高，其中4例为重型/危重型COVID-19患者。因此，对于老年COVID-19患者，尤其是重型/危重型COVID-19患者，需定期检测IL-6水平，警惕细胞因子炎症风暴的发生。

COVID-19可导致全身炎症反应，甚至引发炎症因子风暴，这可引起血管通透性增高，增加血清白蛋白从血管内向血管外渗透，同时全身炎症反应状态可引起血清白蛋白异常分解及合成障碍，从而诱发低蛋白血症[13]。本研究中，有14例(77.8%)老年COVID-19患者出现血清白蛋白下降，其中所有的重型/危重型COVID-19患者血清白蛋白均降低。而血清白蛋白水平降低可影响急性重症患者的病情，既往研究结果表明急性重症患者常伴有血清白蛋白水平下降，血清白蛋白水平每下降10 g/L，死亡率增加137%，重症监护时间延长28%，住院时间延长71%[14]。因此，应重视COVID-19患者低蛋白血症的干预，尤其是老年重型/危重型COVID-19患者，在加强膳食营养的同时，应积极纠正低蛋白血症，对于肠道无法补充蛋白粉者，应静脉补充人血白蛋白以维持血清白蛋白在正常范围内。

COVID-19患者尸检报告提示，COVID-19患者的大部分器官(肺脏、血管、肝脏、肾脏等)可见微血栓形成[12]。本研究中，有13例(72.2%)老年COVID-19患者出现D-二聚体升高，其中6例重型/危重型COVID-19患者D-二聚体均升高，由此可见老年COVID-19患者，特别是重型/危重型COVID-19患者早期就出现D-二聚体显著升高。而D-二聚体升高提示可能存在血管内皮损害，甚至有急性肺栓塞的风险[15]，因此，在无明显禁忌证的情况下可适当给予老年COVID-19患者抗凝治疗。

尸检告结果显示，COVID-19患者的肺脏肉眼可见不同程度的实变，肺泡腔内可见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成，肺泡壁间隔充血、水肿，可见单核细胞和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成，肺内细小支气管腔、终末支气管可见黏液及黏液栓形成[12]。这提示COVID-19患者肺部存在通气障碍和气体交换障碍。本研究中，超过一半的老年COVID-19患者氧合指数降低，其中所有重型/危重型COVID-19患者的氧合指数均显著降低，这一变化与上述解剖报告提示的病理改变相符。因此，对于老年COVID-19患者，特别是重型/危重型COVID-19患者，在临床治疗上可采取雾化、化痰、纤维支气管镜清除气道分泌物等综合加强气道管理措施以改善低氧血症。

机体中的乳酸主要来源于红细胞和组织细胞对葡萄糖进行无氧酵解的产物，严重缺氧等病理状态会导致血乳酸水平的升高。本研究中，部分COVID-19老年患者血乳酸水平升高，而几乎所有重型/危重型COVID-19患者均存在血乳酸水平升高(占83.3%)，提示患者机体处于严重缺氧、低灌注状态，这也与COVID-19患者肺部存在通气障碍和气体交换障碍的病理改变相符。在临床上可通过测定血乳酸水平，间接评估老年COVID-19患者，尤其是重型/危重型COVID-19患者的呼吸功能及器官组织灌注状态。

有学者报告，COVID-19患者胸部CT表现以磨玻璃影和实变影为主，病变主要在胸膜下分布[15]，与普通型患者相比，重型/危重型COVID-19患者胸部CT表现病变范围更广泛[16-17]。本研究中，重型/危重型COVID-19患者的肺部CT病灶范围较普通型患者更广，与上述两个研究结果相似，提示老年COVID-19患者的肺内病变如在短期内迅速进展，应警惕普通型COVID-19转为重型/危重型COVID-19的可能，须及早进行干预。

通过输注COVID-19患者恢复期含新型冠状病毒特异性抗体的血浆可获得人工被动免疫，从而增强机体特异性免疫，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版 修正版)》[18]已将该治疗方法列入重型及危重症COVID-19患者的诊疗方案中，但该治疗方法是否有效与提取的血清中的中和抗体滴度高低相关。本研究6例老年重型/危重型COVID-19患者中，有2例患者因病情进展快而使用COVID-19患者恢复期血浆治疗，但是恢复期血浆是否能改善重型/危重型COVID-19患者的预后，仍需大规模的研究来进一步验证。李兰娟院士主导的血液净化技术曾用于抵抗N7N9型禽流感的细胞因子风暴，该技术能大规模清除炎症因子，应用于COVID-19也取得一定的疗效[19]。本研究6例老年重型/危重型COVID-19患者中，有2例患者使用血液净化技术治疗后顺利转出ICU病房，提示重型/危重型COVID-19患者早期进行血液净化治疗，对于及时抑制炎症因子风暴、改善预后可能有积极作用。研究表明，糖皮质激素无法改善重症COVID-19患者的死亡率，但能有效地抑制急性呼吸窘迫综合征阶段的细胞因子风暴，对危重症COVID-19患者有潜在的益处[20]。本研究6例老年重型/危重型COVID-19患者中，有4例患者短期使用糖皮质激素(甲强龙)，短期内(3～5 d)使用糖皮质激素可适用于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，但需注意的是，较大剂量糖皮质激素由于具有免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除[12]。一项Meta分析结果显示，俯卧位通气12 h以上有助于改善急性呼吸窘迫综合征患者的氧合和临床预后[21]。对于重型/危重型COVID-19患者，俯卧位通气是一项重要的挽救性治疗措施[22]。此外，根据国家卫生健康委制定的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版 修正版)》[18]，对于常规治疗无效的危重型COVID-19患者可采用体外膜肺氧合作为挽救性治疗。故在本研究6例老年重型/危重型COVID-19患者中，有4例患者采用俯卧位通气治疗，2例患者使用体外膜肺氧合治疗。

本研究以入院28 d作为评估转归情况的时间截点，18例老年COVID-19患者痊愈出院14例(77.8%)，包括12例普通型COVID-19患者和2例重型/危重型COVID-19患者；2例重型/危重型COVID-19患者病情好转后转入普通病房继续治疗；2例重型/危重型COVID-19患者继续在ICU治疗。这说明大部分老年普通型COVID-19患者的预后良好，老年重型/危重型COVID-19患者的救治难度大，加强对老年重型/危重型COVID-19患者的救治，是降低COVID-19整体死亡率的关键。

总之，老年COVID-19患者大多合并多种基础疾病，而老年重型/危重型COVID-19患者在救治过程中容易出现多种并发症，如急性呼吸窘迫综合征、肺部细菌性感染、肺部真菌感染、脓毒性休克、电解质紊乱、多器官功能障碍综合征等，因此在老年COVID-19患者的治疗过程中应注意相关指标的监测，以将治疗的“关口”前移，预防普通型COVID-19发展为重型/危重型COVID-19，主要措施包括：观察呼吸困难症状的发生，监测氧合指数及血乳酸、D-二聚体、CT影像学的变化，尽早对低氧血症进行干预，积极进行氧疗；监测淋巴细胞计数、IL-6的变化，预防细胞因子炎症风暴的发生；动态观察性粒细胞比例和降钙素原的变化，合理使用抗生素；注意加强膳食营养，维持血清白蛋白在正常范围内。本研究纳入的样本量少，且为回顾性、单中心研究，一些重要的实验室结果不完整，因此具有一定的局限性，所得结论存在片面性，今后仍需大样本、中心的临床研究以获得更全面、准确的结果。