韦柳君 陆 颖 黄海欣 杨 慧 胡晓桦 黄昌杰 刘美莲 冯献斌

(1 广西医科大学第四附属医院肿瘤科，柳州市 545000，电子邮箱：531539273@qq.com；2 广西医科大学第一附属医院肿瘤科，南宁市 530021；3 广西南宁市第二人民医院肿瘤科，南宁市 530031；4 桂林医学院附属医院放疗科，广西桂林市 541001；5 广西柳州市中医医院肿瘤科，柳州市 545001)

鼻咽癌为我国南方地区高发肿瘤，由于放疗技术的提高，鼻咽癌局部控制率明显提高，但远处转移仍是鼻咽癌患者的主要死亡原因[1]。晚期鼻咽癌的治疗主要以化疗为主，但一线化疗后的中位无进展生存时间仅约半年[2]，而疾病进展后化疗药物的选择仍然是晚期鼻咽癌的治疗瓶颈。维持治疗是近几年新兴的肿瘤晚期的治疗手段。作为维持治疗药物，替吉奥已在多种肿瘤中开展研究，并取得较好的疗效[3-5]。但是，有关替吉奥在转移性鼻咽癌一线治疗临床获益后维持治疗中应用的有效性及安全性的研究报道较少，故本研究对此进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月至2019年5月就诊于广西医科大学第四附属医院的95例转移性鼻咽癌患者。纳入标准：经病理诊断为鳞状细胞癌的鼻咽癌患者，综合治疗后临床诊断为进展转移；至少有一处可测量病灶；美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分<2分，可接受一线化疗且均至少完成4个周期的一线化疗；一线化疗后经影像学评价为临床获益，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定。排除标准：无可测量病灶；入组前2周内症状或体征明显恶化，不适合维持治疗；患者拒绝行维持治疗。所有患者在化疗前均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 一线化疗：45例采用GP方案，即吉西他滨1 000 mg/m2(第1天和第8天)+铂类(第1天)(视既往治疗情况选择奈达铂75 mg/m2、顺铂75 mg/m2或卡铂AUC=5)；TP方案34例，即多西他赛75 mg/m2+铂类(视既往治疗情况选择奈达铂75 mg/m2、顺铂75 mg/m2或卡铂AUC=5)(第1天)；PF方案16例，即顺铂75 mg/m2+氟尿嘧啶500 mg/m2静脉泵入，第1～5天。21 d为1个周期，所有患者完成4～6周期一线化疗。

1.2.2 维持治疗：患者完成一线化疗后3周内，接受替吉奥(江苏恒瑞医药)维持化疗，体表面积<1.5 m2者口服50 mg/次，体表面积≥1.5 m2者口服60 mg/次，均为2次/d，治疗2周休息1周，3周为1个周期，维持治疗至疾病进展或不能耐受。维持治疗过程中可视患者不良反应情况调整剂量，或延长用药时间；如连续两次调整药物仍然不能耐受，则终止治疗。

1.3 疗效及安全性评价 以维持治疗第1天为观察起点，末次随访时间为2020年5月，随访8.0～51.3个月。主要疗效指标为无进展生存期(progression-free survival,PFS)，次要疗效指标为总生存期(overall survival,OS)。其中采用RECIST 1.1标准[6]评价近期疗效，化疗期间每2个周期评价1次。采用NCI-CTC AE 4.0标准评价安全性，每个化疗周期均进行安全性评价，记录维持化疗期间的不良反应。

1.4 统计学分析 应用SPSS 20.0软件进行统计分析，计数资料用例数(百分比)表示，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 结 果

2.1 患者的基本情况 随访至2020年5月，最终纳入可评价病例88例。患者年龄22～65岁，中位年龄46岁，男性68例、女性20例；初诊临床TNM分期(AJCC第7版)Ⅱ期3例，Ⅲ期40例，Ⅳa/b期45例；初诊治疗方案为诱导+同期放化疗70例，同期放化疗10例，同期放化疗+辅助化疗7例，放疗1例；单一部位转移15例，多部位转移73例；ECOG评分0分8例，1分80例。

2.2 疗效评价 88例患者随访时间8.0～51.3个月，中位随访时间为21.2个月。患者的总体无进展生存率为78.2%，总体生存率为44.3%；中位PFS为16.2个月，中位OS为32.1个月。见图1～图2。

图1 转移性鼻咽癌患者的无进展生存曲线

图2 转移性鼻咽癌患者总生存曲线

2.3 不良反应评价 替吉奥维持治疗时间为4～58个周期，中位时间为14个周期。替吉奥治疗相关不良反应主要表现为皮肤色素沉着、手足综合征、口腔黏膜炎、呕吐、贫血、肝功能损害等；均未出现4级毒性反应，见表1。患者经过方案调整或短期治疗延迟(<2周)均可耐受，无因为不能耐受不良反应而出组的患者。治疗期间有11例(12.5%)连续调整2次剂量。

表1 替吉奥治疗的不良反应[n(%)]

3 讨 论

鼻咽癌有明显的远处转移倾向[7]，而远处转移是鼻咽癌治疗失败的主要原因[8]。目前，晚期鼻咽癌患者治疗模式较单一，一线治疗达到临床获益后多选择观察等待及最佳支持治疗，如对症支持营养治疗，治疗效果不尽如人意，因此临床急需寻找一种提高疗效且耐受性好的新治疗模式。维持治疗是有别于传统观察、等待疾病进展后再行二线治疗的治疗模式，该方案早期应用无交叉耐药的药物，在耐药的肿瘤细胞大量增加前即可将其杀死，以最大化治疗效果[9]。鼻咽癌患者经一线化疗后达疾病缓解或稳定时，肿瘤负荷较小，此时行维持治疗有利于杀灭肿瘤微小病灶，延缓耐药的发生，从而降低肿瘤复发率和转移率。

药物不良反应是影响维持治疗药物选择的主要原因之一。王琰[10]比较了多西他赛和替吉奥在鼻咽癌患者一线化疗后维持治疗中的不良反应，发现替吉奥组不良反应明显少于多西他赛组。这可能与替吉奥的成分之一吉美嘧啶可减缓5-氟尿嘧啶的分解以维持血药浓度平稳，以及奥替拉西可通过阻断5-氟尿嘧啶磷酸化来减轻胃肠道不良反应有关。此外，有研究结果提示替吉奥维持治疗的依从性较高[11]。因此，本研究选择替吉奥作为晚期鼻咽癌一线化疗后的维持治疗药物，患者治疗期间主要不良反应包括皮肤色素沉着、口腔黏膜炎、手足综合征及贫血等，未出现4级毒性反应，经过调整方案或短期延迟治疗(<2周)均可耐受，无因不能耐受不良反应而出组的患者，这与魏敏等[12]的研究结果相似。

一项Ⅲ期临床研究结果显示，接受GP方案治疗的晚期鼻咽癌患者的中位PFS仅为7.0个月，而接受PF方案者的中位PFS仅为5.6个月[2]。本研究结果显示，一线治疗后给予替吉奥行维持治疗，转移性鼻咽癌患者的中位PFS为16.2个月，较上述研究显著延长。廖恺等[13]的研究结果显示，转移性鼻咽癌患者在一线治疗后接受替吉奥维持治疗，其中位PFS为10.1个月，中位OS为23.7个月，均较本研究的中位PFS(16.2个月)及中位OS(32.1个月)缩短，可能的原因为两项研究所纳入的病例不同有关，上述研究的病例为初诊晚期鼻咽癌患者，而本研究纳入的病例为经治疗后出现转移的晚期鼻咽癌患者，这提示替吉奥维持治疗对这两类患者的有效性可能存在差异。

综上所述，晚期鼻咽癌患者经一线化疗获益后行替吉奥维持治疗可获得较好的疗效，不良反应可耐受。但本研究为单臂、单中心研究，样本量少，因此后期仍需大样本、多中心、双盲、随机对照研究进一步验证替吉奥维持治疗在晚期鼻咽癌中的应用效果。