李 琦 范 歆 韦巧珍 韦冰梅 赵彩哈 谢波波 陈玉君

(广西医科大学第二附属医院儿科，南宁市 530000，电子邮箱：liqi11024@163.com)

新生儿期肌力、肌张力减低可能为中枢神经系统疾病、原发性神经肌肉疾病或肌张力低下相关遗传性综合征所致。一些常见的新生儿疾病也常有肌力、肌张力减低等临床表现，如脓毒症、低血糖、颅内出血等，如除外这些常见病因，则需考虑原发性神经肌肉疾病的可能。杆状体肌病为常见的原发性神经肌肉疾病之一，由Shy等[1]于1963年首次报告。该病是一种罕见的先天性肌病，其病理改变为肌纤维的肌膜下或肌原纤维间沉积大量的杆状体结构。杆状体肌病发病率约为2/10万，在新生儿肌张力减低病例中约占14%[2]，发病呈散发性，为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。目前，我国报告的杆状体肌病病例仅有十余例，有关先天重型杆状体肌病的研究报告较少，且国内多为个案报告。本研究回顾性分析1例新生儿期起病、临床诊断为先天重型杆状体肌病患儿的临床资料，并进行相关文献复习，以总结该病的临床及遗传学特征，旨在为临床诊治提供参考资料。

1 病例资料

患儿，男性，日龄35 d，因出生后反复发绀35 d于2019年12月24日入院。患儿系孕36周第2胎第2产在外院剖宫产出生，出生体重1 550 g，出生后1 min的Apgar评分为6分(呼吸、肤色、反应、肌张力各扣1分)，5 min的Apgar评分为9分(反应扣1分)，10 min的Apgar评分为9分(反应扣1分)。出生后患儿出现反复的发绀、气促，曾在外院接受无创呼吸机辅助通气35 d，以及抗感染等治疗，病情无好转后转入我科。母亲分娩时年龄38岁，妊娠史、分娩史及家族史均无特殊。

入院时查体：身长47 cm，头围34 cm，体重2.43 kg；神清，反应可，口唇发绀；脸狭长，眼睑闭合不全，舌根稍后坠，高腭弓，下颌短小，持续张口不闭合；呼吸浅促，可闻及痰响及喉鸣；四肢肌力Ⅳ级、肌张力低下，前臂活动尚可，上臂及大腿抬起困难，吸吮、吞咽反射明显减弱，腱反射减弱，仰卧位时关节痉挛发作。实验室检查提示：血气分析、全血生化、血糖、血氨、乳酸正常；心肌酶肌酸激酶(creatine kinase，CK)为215 U/L(参考范围10～174 U/L)，CK-MB为45 U/L(参考范围0～25 U/L)；血、尿串联质谱未见异常。肺部CT提示两肺炎症。心脏彩超、头颅磁共振未见异常。纤维支气管镜检查提示支气管炎性病变、舌根后坠、喉软骨发育不良(Ⅰ型)。

住院期间给予抗感染、营养神经、溴吡斯的明、康复训练等治疗，先后使用有创、无创呼吸机辅助通气，多次尝试脱离呼吸机困难，患儿病情无明显好转。

根据不明原因肌力和肌张力减退、撤离呼吸机困难的病史特点，需除外先天性肌病。因此，经患儿父母同意及委托，采集患儿外周血行高通量测序完成基因检测，结果提示：患儿KLHL40基因c.98T>C(P.Leu33Pro)纯合突变，突变导致KLHL40基因编码的蛋白第33位氨基酸由亮氨酸突变为脯氨酸；通过Sanger测序验证其父亲、母亲均为KLHL40基因c.98T>C(P.Leu33Pro)杂合子突变携带者(图1)。家属在患儿出生后64 d时放弃治疗，放弃治疗后2 d患儿死亡。患儿家属未同意行肌肉活检检查。

A B C

2 讨 论

新生儿期多种疾病均可表现为肌力及肌张力减低，根据疾病特点可分为中枢性、周围性或混合性病因。中枢性病因常见如脑膜炎、缺氧缺血性脑病等，周围性病因常见如脊髓前角细胞病变、先天性肌病等，混合性原因常见如线粒体脑肌病等[3-4]。中枢性病因的患儿常伴有精神状态的改变，其肌张力下降较肌力下降表现更为明显，神经反射正常或增强；周围性病因的患儿精神状态多正常，肌无力表现更为突出，神经反射多减弱或消失[5]；在混合性病因的患儿中上述表现均可出现。本例患儿精神状态正常，肌力下降，腱反射减弱，提示可能为周围性病因。此外，患儿上臂及大腿抬起困难，吸吮、吞咽反射明显减弱，提示其存在以近端肌力下降为主的外周性神经肌肉疾病的可能性较大。新生儿期此类疾病临床表现无特异性，较难区分，全外显子基因检测等分子生物学技术手段是重要的辅助检查手段。因此，我们进一步对患儿行全外显子基因检测并发现其存在杆状体肌病相关基因突变，结合患儿临床特点，临床诊断为先天性杆状体肌病。该病需与先天性肌营养不良、多发性肌炎和皮肌炎等其他疾病相鉴别：先天性肌营养不良患儿肌酶显著升高数十倍以上，部分患儿伴脑白质病变；多发性肌炎在新生儿期罕见；皮肌炎患儿常有明显皮损表现，激素治疗有效[6]。

杆状体肌病是一种罕见的先天性肌病，其肌肉的病理特点为肌纤维的肌膜下或肌原纤维间有大量的杆状体物质沉积。根据发病年龄、疾病进展及呼吸肌有无受累，2000年欧洲神经肌肉病委员会国际协作组将杆状体肌病分为6种类型：轻症型/经典型、中间型、先天重度型、儿童或青少年起病型、成人起病型、其他类型杆状体肌病[7]。杆状体肌病可累及多系统，轻者仅有轻度肌无力，病情平稳，重者无自主呼吸及自主运动，可因呼吸衰竭而死亡[8]；虽然患儿临床表现差异较大，但多有肌力及肌张力低下的表现，近端肌力下降重于远端，部分患儿累及颜面肌时，可出现面部畸形特征，如脸狭长、高腭弓、眼睑闭合不全等，关节挛缩、四肢骨折也常见。先天重度型杆状体肌病是临床表型最严重的类型，患儿出生即有严重的肌无力，常累及呼吸系统，表现为自主呼吸、自主运动消失，需要机械通气，因病情重而多在1岁内死亡。有研究显示，先天重度型杆状体肌病患儿产前易出现胎儿活动减少、产妇羊水过多等表现[9]。此外，先天重型杆状体肌病病例的临床表型亦存在异质性，例如Yeung等[10]报告1例患儿有先天性乳糜胸，需长期胸腔引流，原因尚不清楚；一些患儿存在头围增大、眼肌麻痹、关节脱位等少见表型[10-11]。本例患儿出生后即出现严重的、以近端肌力下降为主的肌无力，肌张力低下，自主呼吸弱，吞咽困难，需要呼吸机辅助呼吸，预后差，符合先天重度型的表型；本例患儿还具有高腭弓、脸狭长的颜面部畸形特点，与胡向文等[12]报告的病例表型相似。

临床上，杆状体肌病患儿的血生化检查多为正常，心肌酶多正常或轻度升高。Lee等[11]报告2例先天重度型杆状体肌病患儿CK升高，其中1例出生后不久为438 U/L，随后出生后第7天恢复到正常范围内；另1例在生后第1天和第2天的CK分别为773 U/L和207 U/L。但是先天重度型杆状体肌病患儿心肌酶升高的机制尚不清楚。Lee等[11]同时发现4例患儿表现为低钠血症，原因可能与患儿吞咽功能下降，口腔内钠流失及抗利尿激素的作用相关。杆状体肌病患儿颅脑及心脏检查多正常，但Kawase等[13]发现1例杆状体肌病患儿3岁时脑MRI显示脑萎缩，推测并非疾病本身所致，可能为反复通气障碍所致。本研究患儿CK升高，电解质正常，颅脑MRI未见异常，与胡向文等[12]报告的病例特点相似。

目前，已发现24个与杆状体肌病相关的KLHL40基因致病突变位点，包括14个错义突变，4个移码突变，4个微小缺失，1个缺失插入，1个剪切位点突变[10-16]。KLHL40(KBTBD5)基因是BTB/kelch基因家族的一员，具有高度保守的kelch重复序列，主要编码KLHL40蛋白。KLHL40蛋白位于肌小节A带和I带，与平滑肌蛋白3及伴肌动蛋白相连，从而稳定平滑肌蛋白3及伴肌动蛋白，并且可阻断平滑肌蛋白3泛素化，其在胎儿及成人骨骼肌的表达、肌纤维的生成与成熟中均起到重要作用[17]。KLHL40基因突变导致平滑肌蛋白3及伴肌动蛋白稳定性下降，同时影响平滑肌蛋白3泛素化蛋白酶体途径，最终导致肌肉功能丧失[18]。KLHL40基因突变所致杆状体肌病多为重度型[16]。Ravenscroft等[16]对143个临床表型为先天重度型杆状体肌病的家系进行全外显子基因检测，在28个家系中发现19个KLHL40基因纯合突变或复合杂合突变位点，如c.100G>C(p.Asp34His)、c.257T>C(p.Leu86Pro)、c.581T>A(p.Val194Glu)复合581T>A(p.Val194Glu)等，突变类型包括错义突变、移码突变、无义突变及剪切位点突变，突变位点分布于所有外显子区域，其中错义突变主要发生在KLHL40的保守功能域。本例患儿的KLHL40基因外显子区域存在c.98T>C(p.Leu33Pro)纯合突变，来源于父母，根据美国医学遗传学与基因组学学会指南[19]判定为意义未明变异。但目前国内外尚无相关研究报告该突变位点，仍需更多的证据支持。

先天重度型杆状体肌病患者的预后不良。根据本病例以及提供详细临床资料的相关文献[10-14]，大部分病例1岁内死亡，呼吸衰竭为主要死亡原因。由于家属放弃治疗，本例患儿生后66 d即死亡，死亡原因推测为呼吸衰竭。Kawase等[13]报告的1例患儿存活至4岁，该例患儿无法发出声音，不能移动其躯干、四肢，面部肌肉、嘴巴或眼球均不能活动，考虑病情的延缓与这种“完全闭锁”的状态相关。

综上所述，对于新生儿期即出现肌力及肌张力低下，自主呼吸弱且难以撤离呼吸机，伴有四肢无自主活动，关节挛缩，原始反射减弱的患儿，应考虑外周性神经肌肉疾病的可能。临床上此类疾病的表现缺乏特异性，随着分子生物学技术的进步，全外显子基因测序等技术可进一步协助诊断，同时有条件可行肌肉组织病理、肌肉磁共振检查，以便早诊断、早治疗，从而改善预后。