李晓蕾，齐晓玲，徐礼五，许 敏

1)安徽理工大学第一附属医院(淮南市第一人民医院) 内分泌科 安徽淮南 232000 2)安徽医科大学第一附属医院内分泌科 合肥 230022

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)为慢性代谢性疾病,而骨骼疾病是T2DM常见慢性并发症之一[1]。已有研究[2]指出，脂肪因子在调节T2DM骨髓间充质干细胞向脂肪细胞转化中具有重要作用。分泌型卷曲蛋白5(secretory frizzled protein 5，sFRP5)为脂肪因子，具有抗炎作用，且与T2DM、肥胖、冠心病、肿瘤等疾病密切相关[3]。已有报道[4]，sFRP5可抑制Wnt信号通路表达，阻抑成骨细胞生成。但关于T2DM患者血清sFRP5水平与骨代谢及骨密度(bone mineral density，BMD)关系的研究尚少。本研究探讨了T2DM患者血清sFRP5水平与糖脂代谢、骨代谢指标及BMD的关系，为T2DM患者骨质疏松的早期干预提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年4月至2021年4月淮南市第一人民医院诊治的T2DM患者150例。病例纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]诊断标准。②年龄≤80岁。③近2周未服用血管紧张素转化酶抑制剂、胰岛素增敏剂者。排除标准：①重要脏器功能不全者。②1型糖尿病者。③恶性肿瘤、免疫系统疾病、血液系统疾病者。④糖尿病急性并发症者。T2DM患者中，男、女各78、72例，年龄48～75岁，BMI 19.0～28.0 kg/m2。以类层抽样法选取同期经血糖化验疑有糖尿病且经OGTT试验证实为正常糖耐量(NGT)者108例为NGT组，其中男、女各56、52例，年龄46～76岁，BMI 18.0～29.0 kg/m2。

1.2 血清sFRP5水平与糖脂代谢指标的检测采集受试者空腹和进餐后2 h静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，离心半径为10 cm，分离血清，-20 ℃保存备测。舒张压(DBP)、收缩压(SBP)均采用全自动医用RBP-9000C电子血压测量仪(济南爱来宝仪器设备有限公司)测量；空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2hPG)采用己糖激酶法(日本日立7600全自动生化分析仪)检测；糖化血红蛋白(HbA1c)采用高效液相色谱法(济南爱来宝仪器设备有限公司)检测；空腹胰岛素浓度(FINS)采用德国罗氏Cobas6000-E601化学发光仪及配套试剂检测；胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及sFRP5水平采用ELISA法检测，试剂盒均购自上海研生实业有限公司。

1.3 血清骨代谢指标及BMD的检测血清N端骨钙素(N-terminal osteocalcin，N-MID)、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide，PINP)、Ⅰ型胶原羟基端肽β降解产物(C-terminal peptide β degradation product of type Ⅰ collagen，β-CTX)水平均采用德国罗氏全自动Cobas6000-E601化学发光仪及配套试剂检测。采用双能X线吸收法检测腰椎BMD。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0处理数据。两组性别构成的比较采用χ2检验；年龄、BMI、血压、sFRP5、骨代谢指标、糖脂代谢指标及BMD的比较采用两独立样本t检验；T2DM患者血清sFRP5水平与骨代谢指标及BMD的相关性采用偏相关分析；T2DM患者血清sFRP5水平对糖脂代谢、骨代谢指标及BMD的影响分析采用线性回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较见表1。两组性别、年龄、BMI、DBP、SBP差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组一般资料的比较

2.2 两组糖脂代谢指标及血清sFRP5水平的比较见表2。两组TC差异无统计学意义(P>0.05)，但T2DM组HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C均高于NGT组，HDL-C、sFRP5均低于NGT组(P<0.05)。

表2 两组糖脂代谢指标及血清sFRP5水平的比较

2.3 两组骨代谢指标及腰椎BMD的比较见表3。T2DM组N-MID、PINP、β-CTX水平均低于NGT组，BMD高于NGT组(P<0.05)。

表3 两组骨代谢指标及腰椎BMD的比较

2.4 T2DM患者血清sFRP5水平与糖脂代谢、骨代谢指标及BMD的相关性分析见表4。偏相关分析结果显示，在剔除年龄影响后，血清sFRP5与HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TG及BMD负相关(P<0.05)，与TC、HDL-C、LDL-C、N-MID、PINP及β-CTX正相关(P<0.05)。

表4 T2DM患者血清sFRP5水平与糖脂代谢、骨代谢指标及BMD的偏相关分析结果

2.5 T2DM患者血清sFRP5水平与糖脂代谢、骨代谢指标及BMD的线性回归分析以HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、N-MID、PINP、β-CTX及BMD水平为因变量，以sFRP5为自变量，以年龄为调整因素，进行线性回归分析。结果(表5)显示，血清sFRP5可负向影响HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TG、BMD，可正向影响TC、HDL-C、LDL-C、N-MID、PINP、β-CTX。

表5 T2DM患者血清sFRP5水平与糖脂代谢、骨代谢指标及BMD的线性回归分析结果

续表5

3 讨论

已有研究[6]指出，糖尿病可影响人体其他组织器官。T2DM患者血糖水平高于健康人群，更易造成钙、镁及磷的流失，促使甲状旁腺激素分泌旺盛，增加溶骨效应。N-MID、PINP、β-CTX均为骨代谢标志因子。N-MID影响骨矿化；PINP可反映成骨细胞的活性和骨形成速率，是骨形成较为特异和敏感的指标；β-CTX是骨吸收或骨破坏时成熟胶原的降解产物，反映骨溶解水平[7]。候俊霞等[8]分析了261例T2DM患者骨代谢与糖脂代谢的关系，结果显示T2DM患者骨代谢标志物N-MID、PINP与FPG、TC及LDL-C负相关。尚芬兰[9]的研究结果显示，T2DM患者糖代谢与骨代谢相互影响，控制血糖，改善胰岛素抵抗，有助于保护骨代谢。本研究结果亦显示，T2DM患者N-MID、PINP、β-CTX均与糖代谢指标负相关，与TC、HDL-C正相关，与TG负相关，说明T2DM患者糖脂代谢与骨代谢关系密切。

据文献[10]报道，脂肪组织抗炎及促炎的不平衡为T2DM发病的重要环节。sFRP5是一种新型脂肪因子，具有抗炎作用。糖脂代谢、胰岛素抵抗等均可影响sFRP5的表达，且sFRP5的抗炎作用可抑制巨噬细胞及脂肪细胞内JNK1相关炎症通路的激活，从而增强胰岛素敏感性及改善糖脂代谢[11]。徐庆博等[12]发现，T2DM患者血清sFRP5水平低于NGT人群，与HOMA-IR呈负相关关系。本研究中，T2DM患者HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C水平均高于NGT组，HDL-C、sFRP5水平均低于NGT组；血清sFRP5与HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR负相关，与TC、HDL-C、LDL-C正相关；回归分析结果显示，血清sFRP5可负向影响HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR水平，正向影响TC、HDL-C、LDL-C水平。本研究结果提示，血清sFRP5水平可能影响T2DM患者的糖脂代谢。本研究中，T2DM组N-MID、PINP、β-CTX水平均低于NGT组，而BMD高于NGT组，说明T2DM患者存在骨代谢异常；血清sFRP5与BMD负相关，与N-MID、PINP及β-CTX正相关；回归结果显示，血清sFRP5可负向影响BMD，正向影响N-MID、PINP、β-CTX。本研究结果提示血清sFRP5可能影响T2DM患者的骨代谢。

sFRP5可与脂肪蛋白分泌的Wnt5a结合，进而抑制非经典的Wnt信号通路下游的c-Jun氨基端激酶磷酸化，降低炎症因子释放，削弱炎症对胰岛素信号通路的抑制，并对胰岛素抵抗受体底物-1丝氨酸磷酸化进行拮抗，促进胰岛素敏感性增加。Wnt蛋白在骨发生过程中具有重要调节作用，且激活的Wnt信号通路可促进成骨细胞增殖[13]。sFRP5可与细胞膜表面卷曲蛋白受体竞争，抑制Wnt信号通路激活，进一步影响骨质疏松及糖尿病等代谢性疾病的发生及发展[14]。研究[15]指出，sFRP5可作为骨代谢的调节剂。动物实验[16]显示，激活Wnt信号通路可提高成年小鼠成骨细胞的骨量，抑制Wnt信号通路则造成成年小鼠骨质疏松的发生。因此，血清sFRP5水平影响T2DM患者的糖脂代谢和骨代谢作用，可能主要是以抑制Wnt信号通路实现的。

综上所述，血清sFRP5水平与T2DM患者糖脂代谢、骨代谢及BMD关系密切，调节血清sFRP5水平可能影响T2DM患者的糖脂代谢、骨代谢，有可能延缓T2DM患者骨质疏松的发病过程。但本研究样本量偏小，该结论有待大样本研究检验。