许超，陈宇

（沈阳市第十人民医院结核七病区，辽宁 沈阳 110044）

结核性脑膜炎（简称“结脑”）是由结核分枝杆菌侵入中枢神经系统的重症结核病，是一种脑膜非特异性炎症，具有高致死率、高致残率的特点，其与中枢神经系统存在血脑屏障的特殊性有关，故抗结核药物的使用需根据脑脊液药代动力学选择药物，这也是目前国际上提出结脑治疗新策略的基础[1]。结脑的化学治疗方案仍是以异烟肼、吡嗪酰胺、利福平和乙胺丁醇四药联合应用，但由于血脑屏障的存在，很多抗结核药物在目前的抗结核指南推荐剂量下常不能达到有效的脑脊液浓度[2]。而利奈唑胺的脑膜通透性为40%～70%，相比于利福平、乙胺丁醇和链霉素等抗结核药物，其具有较好的脑膜通透性[3-4]。基于此，本研究主要探讨利奈唑胺联合传统抗结核药物治疗重症结脑的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月—2019 年12 月本院治疗的结脑患者64 例作为研究对象，根据治疗方式不同分为观察组与对照组，每组32 例。对照组中男15 例，女17例，年龄23—55 岁，平均年龄（33.16±3.05）岁。观察组中男16 例，女16 例，年龄25—57 岁，平均年龄（34.19±2.99）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经沈阳市第十人民医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组

采用常规抗结核治疗方案：应用HRZE[异烟肼片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字：H21022350，规格：100 mg/片）；利福平胶囊Ⅱ（沈阳红旗制药有限公司，国药准字：H21023360，规格：225 mg/粒）；吡嗪酰胺片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字：H21022352，规格：250 mg/片）；乙胺丁醇胶囊（沈阳红旗制药有限公司，国药准字：H21021909，规格：250 mg/粒）]抗结核治疗（根据患者体重予以调整用量）、降颅压治疗、糖皮质激素治疗等方法，激素治疗给予患者地塞米松静脉输注，根据患者不同的病情及具体的治疗效果进行药物用量的调整。为改善神经系统功能，适当应用营养脑细胞药物。抗结核治疗疗程12 个月。

1.2.2 观察组

在传统抗结核治疗方案HRZE 基础上联合利奈唑胺治疗：前3 个月于每日同时应用利奈唑胺（美国Pf izer Pharmaceuticals LLC 生产，注册证号：H20130609，批号：R35957，W59533，规格：600 mg/片）0.6 g，1 次/d，口服。抗结核治疗疗程12 个月。

1.3 观察指标

比较两组治疗前及治疗后3 个月脑脊液指标（蛋白、糖、氯化物、细胞数、颅内压）、临床治疗疗效。临床疗效的判定标准：参考《临床疾病诊断与疗效判定标准》[5]进行疗效评价，未愈为临床症状和体征无改善，脑脊液各项常规和生化指标改善不明显，颅脑MRI 检查较用药前无改善或病灶无吸收；好转为临床症状和体征有所改善，脑脊液蛋白质及细胞数均下降60%以上，脑脊液压力基本恢复正常，颅脑MRI 检查较用药前病灶缩小或部分吸收；治愈为临床症状和体征基本消失，脑脊液各项常规和生化指标基本恢复正常，颅脑MRI检查较用药前明显改善或完全吸收；总有效率=治愈率+好转率。

1.4 统计学方法

所得数据均用SPSS 20.0 统计学软件进行处理，计量资料用（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后脑脊液指标比较

治疗3 个月时，两组脑脊液蛋白、糖、氯化物、细胞数、颅内压均较未治疗时改善，且观察组脑脊液蛋白质、细胞数、腰穿颅内压低于对照组，脑脊液葡萄糖、氯化物高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后脑脊液指标比较（±s）

表1 两组治疗前后脑脊液指标比较（±s）

组别 n 治疗时间 蛋白（g/L） 糖（mmol/L） 氯化物（mmol/L） 细胞数（×106/L） 颅内压（mmH2O）对照组 32 未治疗时 2.68±0.26 1.33±0.23 98.30±2.12 289.00±22.00 270.16±15.16治疗3 个月时 1.01±0.11 1.92±0.61 102.40±3.14 44.00±3.06 185.23±19.24观察组 32 未治疗时 2.70±0.21 1.35±0.21 98.20±2.14 306.00±21.00 270.02±29.13治疗3 个月时 0.39±0.07 2.52±0.51 121.23±4.16 9.16±2.22 160.16±9.58

2.2 两组临床疗效比较

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]

2.3 药物安全性评价

治疗过程中，观察组发生胃肠道不适2 例，肝功能异常1 例；对照组发生胃肠道不适1 例。两组胃肠道不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

3.1 结脑治疗的复杂性

结核性脑膜炎是一种严重的中枢神经系统非化脓性炎症，其病理生理改变以脑膜病变最为突出，但炎症可以同时侵犯脑实质、脑血管、室管膜、脊膜、脊部蛛网膜、脊髓及脊髓的血管等多个部位，故结脑为重症全中枢神经系统结核[6]。另因血脑屏障的存在，阻碍了抗结核药物的脑膜通透性，因此临床上结脑的治疗结果常常不理想[7]。结核性脑膜炎的治疗是一种以抗结核药物为基础的综合性治疗，故抗结核药物治疗仍是其中最重要的。目前在传统的抗结核方案基础上，如加用利奈唑胺，其能有效透过血脑屏障[8]。有研究表明[9]，加用利奈唑胺除了可以提高治疗疗效，还可以防止结核药耐药性的产生。

3.2 传统抗结核方案的局限性

结核性脑膜炎应采取有效抗结核药物为主的综合治疗措施。目前全球对于结脑的抗结核方案仍借鉴肺结核的抗结核方案，故仍不能获得满意的临床效果。结脑的治疗必须考虑到抗结核药物的脑膜通透性，保证有效的脑脊液药物浓度是选用抗结核药物的重要标准。而抗结核药物中仅异烟肼和吡嗪酰胺对血脑屏障具有良好的通透性，利福平和乙胺丁醇通过血脑屏障的药物浓度很低，这也是结脑传统抗结核方案的局限性。本研究中对照组经传统方法治疗后3 个月脑脊液好转仍不理想，脑脊液蛋白、脑脊液糖、脑脊液氯化物及脑脊液细胞数均未在正常值范围，提示传统抗结核方法治疗效果较不理想，这与利福平及乙胺丁醇不能有效透过血脑屏障直接相关，也是结脑应用传统方案治疗效果差、致残率及死亡率高的根本原因，故传统的结脑抗结核治疗方案急待于临床进一步改进。

3.3 利奈唑胺治疗结脑的可行性

近年来，许多研究表明利奈唑胺在抗结核分枝杆菌方面也同样具有较好的效果，可用于治疗各种耐药性结核病[10]。本研究结果显示，观察组脑脊液蛋白质、细胞数、腰穿颅内压结果均明显低于对照组，脑脊液葡萄糖、氯化物高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明在传统抗结核治疗基础上联合利奈唑胺治疗结脑具有较好疗效。利奈唑胺是一种 唑烷酮类抗生素，用于治疗耐药革兰阳性菌感染。近年来，许多研究表明利奈唑胺在抗结核分枝杆菌方面具有较好的作用，其透过血脑屏障的浓度可达到70%。故在传统抗结核药物HRZE 基础上加用血脑屏障透过比例高的利奈唑胺治疗耐药结核性脑膜炎，能够加快患者脑脊蛋白细胞数的下降速度以及糖及氯化物的上升速度，也能够有效降低颅内压。但同其他传统抗结核一样，利奈唑胺的药物不良反应仍应引起临床重视。国外的一项研究表明[11]，其不良反应与疗程及剂量呈正相关，当剂量大于600 mg/d 时，不良反应及停药比例均明显升高，可达60%，故抗结核治疗时，不建议应用高于600 mg/d 的应用剂量。本研究中的观察组患者应用600 mg/d 剂量治疗时，均未见明显不良反应，仅发生胃肠道不适2 例、肝功能异常1 例，提示在应用利奈唑胺治疗时，需关注患者胃肠道情况。

综上所述，利奈唑胺治疗耐药性结核性脑膜炎相比于传统抗结核治疗方案有明显优势，能够有效地改善患者的病情，提高重症结核脑膜炎的治愈率。且该药的不良反应可防可控，而本研究中的样本量尚小，有待于今后临床更多样本量的进一步深入研究。