黄元，田月洁，荣右明，王成岗

（1.山东省药品不良反应监测中心，山东 济南 250014；2.山东中医药大学健康学院，山东 济南 250355）

苯二氮 类药物可增加脑内5-羟色胺水平，增强抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的作用，使神经元的兴奋性降低，是临床广泛应用的镇静催眠药[1]。苯二氮类药物长期使用可产生耐受性和依赖性，突然停药可产生戒断症状；过量服用可导致深昏迷；与其他中枢神经抑制剂同时使用，则会增加其毒性和致死的风险[2]。阿普唑仑是一种广泛使用的高效苯二氮 类药物，临床主要用于治疗焦虑、抑郁、惊恐发作和失眠等疾病[3]。由于其独特的药代动力学特性，阿普唑仑有很高的滥用倾向，且会导致比其他苯二氮 类药物更严重的戒断综合征[4]。目前还没有成熟的药物滥用风险信号的预警规则，本文通过对山东省某地级市三级甲等综合医院门诊阿普唑仑片的使用情况进行分析，旨在发现可疑药物滥用风险信号，为苯二氮 类药物的科学管理提供基础信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料

提取山东省某地级市三级甲等综合医院门诊2019年10 月1 日—2020 年9 月30 日使用阿普唑仑片处方信息，主要包括患者ID、性别、诊断、就诊日期、药品名称、用法用量、规格、数量和就诊科室等。

1.2 方法

分析阿普唑仑片单处方剂量和用药天数等信息，依据苯二氮 类临床使用专家共识、阿普唑仑片说明书、《麻醉药品、精神药品处方管理规定》和《处方管理办法》拟定用药风险信号标准[2,5-8]。本研究拟定的阿普唑仑片门诊用药风险信号识别标准为：①年剩余处方天数大于7 天：以说明书用法用量为标准计算常规剂量（即成人抗焦虑最大限量4 mg/d，催眠0.4 mg/片×2 片/次×1 次/d=0.8 mg/d，抗惊厥最大限量10 mg/d），用处方剂量计算药品使用天数，剩余处方天数为药品使用天数减去相邻两次就诊时间间隔的差；②同一患者1 天开具处方2 次及以上或月开具处方4 次及以上；③同一患者一年内开具阿普唑仑片超过限量标准：以1 年催眠的最大用量0.8 mg/d×366 d=292.8 mg，抗焦虑4 mg/d×366 d=1 464 mg，抗惊恐10 mg/d×366 d=3 660 mg 为标准；④长期使用：一年内使用阿普唑仑片超过180 天。对数据进行清理，删除被撤销的医嘱，规范药品名称、单次用药剂量、用药频率、用药天数（依据医嘱计算用药天数，用药天数=处方剂量/医嘱单次剂量/每天用药频率）和开具科室等信息。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS 25.0 统计软件包进行处理，计数资料以（n）和（%）进行描述。

2 结果

2.1 阿普唑仑片使用的基本情况分析

共有6 422 人使用阿普唑仑片，合计处方13 511人次。阿普唑仑片使用者中男性占38.72%，女性占61.18%；年龄中位数为54.80 岁，有50%患者年龄在41.60—66.10 岁。

阿普唑仑片主要用药原因分别为失眠（5 179 人次，占38.33%）、神经衰弱（3 711 人次，占27.47%）、焦虑（1 033 人次，占7.65%）、神经症（565 人次，占4.2%）和癫痫（80 人次，占0.59%）。开具阿普唑仑片的主要科室依次分别是简易门诊（4 883 人次，占36.14%）、神经内科门诊（2 940 人次，占21.76%）和心理门诊（653 人次，占4.83%）。

11 135 个处方（占82.41%）剂量为5.6 mg（14 片）。用药天数（依据医嘱计算，用药天数=处方剂量/医嘱单次剂量/每天用药频率）大于7 天处方有647 个（占4.79%），主要是失眠（223 人次，占34.47%）、焦虑（83人次，占12.83%）、神经衰弱（65 人次，占10.05%）和癫痫（10 人次，占1.55%）患者。

2.2 用药风险信息分析

2.2.1 年剩余处方天数

有105 人年剩余处方天数大于7 天，其中男性45人（占42.86%），女性60 人（占57.14%），年龄中位数为56.00 岁。

2.2.2 同一患者多次开具阿普唑仑片

有349 个人次（300 人）1 天开具两次及以上阿普唑仑片处方，具体分布见表1。其中男性128 人（占42.67%），女性172 人（占57.33%），年龄中位数为56.15 岁。有209 人1 月内开具含阿普唑仑片处方4 次及以上，其中男性97 人（占46.41%），女性112 人（占53.59%），年龄中位数为61.80 岁。其中有2 人平均每周开具1 次以上处方，1 年分别开具106 次和112 次，为2 例神经衰弱兼失眠的男性患者。

表1 1 天开具两次及以上含阿普唑仑片处方人次统计

2.2.3 年处方药量分析

患者年处方药量均不超过最大限量标准（分别为失眠292.8 mg、焦虑1 464 mg、癫痫3 660 mg）。失眠、焦虑和癫痫患者的年最大处方剂量分别为257.6 mg（63.30岁尿毒症合并失眠患者，合计644 片）、618.8 mg（63.50岁焦虑合并神经衰弱患者，合计1 547 片）和593.6 mg（56.2 岁癫痫合并失眠患者，合计1 484 片）。

2.2.4 年用药天数分析

按最大剂量计算累计用药天数，累计用药天数大于180 天有5 人，其中3 人为60 岁以上尿毒症合并失眠患者，1 人为失眠患者，1 人癫痫合并失眠患者。

2.3 用药风险汇总分析

每个风险识别标准筛检出的可疑阿普唑仑药品滥用/依赖患者的（称为可疑阳性）数量见表2。采用并联方式，符合任何一个风险识别标准即为筛检阳性，可疑药品滥用/依赖者合计478 人（占7.44%），符合1、2、3 和4 个风险识别标准的分别有355 人（占5.53%）、106人（占1.65%）、16 人（占0.25%）和1 人（占0.02%）。在一天开具两次及以上阿普唑仑片处方的患者中，其中2 人（占2/5）年累计用药天数大于180 d，53 人（占50.48%）年剩余处方天数大于7 天，66 人（占31.58%）月开具药品4 次及以上。可疑阿普唑仑滥用/依赖者的主要用药原因分析结果见表3。筛检阳性者男性203人（占42.47%），女性275 人（占57.53%），可疑阿普唑仑滥用/依赖阳性与阴性者性别比较，差异无统计学意义（χ2=2.997，P=0.083）；可疑阳性年龄中位数为57.80 岁，可疑阳性与阴性间年龄比较，差异有统计学意义（Z=3.898，P＜0.001），显示可疑阳性者年龄偏长。筛检阳性者有215 人（占44.98%）曾在简易门诊开具阿普唑仑片，筛检阴性者有1 437 人（占24.18%）曾简易门诊就诊，二者比较，差异有统计学意义（χ2=100.212，P＜0.001）。

表2 筛检的可疑药物滥用/依赖患者数量

表3 可疑药品滥用/依赖者主要用药原因分析结果

3 讨论

长期使用苯二氮 类药物会导致严重副作用的风险增加，如精神运动障碍和认知衰退，还可能与阿尔茨海默病、中风和恶性脑瘤发病风险增加有关[9]。苯二氮类药物具有滥用潜力，特别是在某些弱势亚群体中。部分临床医生和公众对苯二氮 类药物的滥用风险认知不足，随着苯二氮 类药物处方量的上升，与苯二氮 类有关的公共健康问题也日益突出[10]。阿普唑仑短期使用耐受性好，安全有效，但超剂量和长期使用则会产生心理和生理不良反应、耐受性增加、有效性降低，以及依赖、成瘾和撤药（戒断）症状，不合理使用或者流入非法渠道，会造成严重的社会危害，甚至违法犯罪。

医疗机构是精神药品临床应用管理的责任主体，医疗使用环节也已成为精神药品滥用和流弊的主要渠道之一[11]。及时发现和科学管控各种药品滥用问题，可极大减少药物流弊带来的公共健康问题，促进用药安全。目前还没有有效的苯二氮 类药物滥用的可能性筛查措施，对于药物滥用风险信号的识别多依据临床指南，从用药时间和用药剂量等方面分析。本研究从用药时间（见风险识别标准：年用药天数）、用药剂量（见风险识别标准：超年限量标准用药、年剩余处方天数大于7天）、处方频次（见风险识别标准：1 天开具2 次及以上、1 月内开具4 次及以上）等方面识别出阿普唑仑片药物滥用的风险信号，结果发现在所有使用阿普唑仑患者中，可疑药物滥用/依赖者占7.44%，且可疑阳性者年龄偏长。反复、长期（用药8 周～3 年）和超剂量标准使用阿普唑仑会产生戒断综合征，表现为严重的焦虑、烦躁、紧张感及失眠[2]。

本研究对综合医院门诊阿普唑仑片滥用风险识别方法进行了有益探索，但由于其不是嵌入医院信息系统，无法即时发出风险信号，因此无法准确评估药物滥用风险识别标准的灵敏度、特异度和筛检收益。对综合医院门诊阿普唑仑片滥用的筛检方法还有待进一步研究，未来可参照本研究提出的药物滥用风险识别标准，利用药物滥用诊断标准对用药人群进行准确评估的基础上，建立成熟的药物滥用筛检方法。此外本研究还发现该综合医院存在的一些药物滥用风险点，建议部分就是根据风险点提出的针对措施。

4 思考和建议

临床医生在开具阿普唑仑处方时，应依据相应的临床指南，与患者讨论制定综合的治疗方案，明确告知患者药物治疗的短期性和药物使用的风险；若患者要求更多的剂量，则表明可能已经出现了药物滥用/依赖，临床医生应考虑停用该药物，调整治疗方案，并积极治疗可能出现的戒断症状[12]。有研究建议[13]，对长期使用阿普唑仑片的患者应定期接受药物滥用风险评估和监测，患者应尽可能从一名医生和一家医疗机构获取所需药物处方，减少药物滥用风险，同时为正常需求者提供便利，促进合理用药。

4.1 简易门诊不得开具精神药品处方

该综合医院简易门诊开具的阿普唑仑处方（占36.14%）最多，筛检阳性者在简易门诊就诊的比例高于阴性者。简易门诊出诊的医师层级较低，往往缺乏仔细问诊和用药风险评估，易出现药品滥用和流弊问题。应参照北京市相关管理规定，严禁综合医院简易门诊医师开具精神类药品，并加强监督检查。

4.2 改进阿普唑仑片包装规格

本研究结果发现，82.41%的阿普唑仑处方剂量为14 片，用药天数大于7 天的处方占4.79%。为减少阿普唑仑滥用，2017 年2 月澳大利亚探索将药品包装规格从50 片减少到10 片[14]。在我国，阿普唑仑片品规主要有0.4 mg×20 片和0.4 mg×100 片两种，远大于催眠和抗焦虑7 日用剂量，需拆零。某省级精神病专科医院探索剔除部分第二类精神药品的大包装（比如100片/瓶）[15]。吴东应等[16]建议药品生产企业生产的第二类精神药品包装规格应与临床实际需求更贴近，医院应尽量采购小包装规格品种的第二类精神药品，以减少滥用风险。

4.3 加强综合医院精神药品滥用实时监测及预警

本研究通过挖掘山东省某地级市三级甲等综合医院门诊阿普唑仑片处方数据，利用药物滥用风险识别标准筛检出可疑药物滥用/依赖者，有利于药物滥用的循证决策。研究发现该综合医院信息系统还未把精神药品滥用纳入主动监测，医疗机构药物滥用监管存在盲点，迫切需要建立一套科学有效、快速响应的药物滥用预警和应对系统。