钱江华，刘亚明，杜家如，刘 浩

(蚌埠医学院药学系,安徽 蚌埠 233000)

内质网(endoplasmic reticulum，ER)是真核细胞中负责蛋白质合成、修饰、折叠和组装的场所，在缺氧、糖基化抑制、氧化应激等因素作用下，内质网腔未折叠蛋白或错误折叠蛋白聚集，引起ER应激(ER stress)[1]。为增强对蛋白的折叠和清除能力，减少内质网应激的损害，恢复内质网蛋白稳态，未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)被激活[2-3]。UPR由3种跨膜蛋白启动，分别是活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)、肌醇需求酶1 (inositol-requiring enzyme 1，IRE1)和蛋白激酶样内质网激酶(protein kinase-1ike ER kinase，PERK)。生理状态下3条信号通路蛋白(ATF6、IRE1、PERK)与葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein78，GRP78)结合，处于非活性状态。在ER应激作用下，GRP78与以上3种跨膜蛋白分离，并结合错误折叠蛋白，从而激活UPR信号通路。

MAPK 通路的异常活化会导致细胞丧失分化和凋亡的能力，引起细胞异常增殖、转化，在肿瘤耐药方面发挥重要作用[4]。研究表明，多数实体肿瘤对线粒体介导凋亡敏感性下降的一个重要原因是MAPK/MEK/ERK信号通路的激活，调节MAPK信号通路是缓解临床多药耐药的一个重要途径[5]。

多柔比星(doxorubicin，adriamycin，ADM，阿霉素)为蒽环类抗生素，通过阻止RNA转录过程，抑制RNA合成广泛用于恶性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的治疗[6-8]。但是由于心脏毒性及耐药性，一定程度上限制了其在临床中应用。

本研究以临床治疗乳腺癌常用的药物多柔比星和抑制糖基化的物质衣霉素(Tunicamycin，TM)作用乳腺癌细胞，观察乳腺癌细胞对多柔比星引起ER应激途径的细胞凋亡反应及抑制MEK通路引起细胞凋亡的改变，为探讨减少多柔比星耐药及提高疗效提供新思路。……